IND相關問題

問題1: 對于亞硝胺雜質，應該做什么非臨床研究去評估其致癌性？Ames結果為陰性的話，可以把它當作一般雜質控制嗎？

答：可以AMES+體內驗證試驗。諾華有個品種做的Ames+MutaMice 的轉基因突變試驗，獲得EMA認可，按照一般雜質控制的。

問題2:提交申報資料時，擬定中國藥典格式標準里可以出現縮寫嗎？進口注冊標準里面是有縮寫的，書寫時參考了他們的寫法。

答：針對一些輔料的縮寫是可以的，后面可以與CDE溝通確認與修改。

問題4:原料藥是鹽酸鹽，在含量標準制訂時，是以游離堿計，還是以鹽酸鹽計？

答：二種都沒錯，使用游離堿計算，因為游離堿和化合物的比例不一定是絕對按照1比1或者按照一定的比例，比較好奇的是含量用什么檢測的，液相外標法還是滴定法，外標法以對照品又是如何表征方法，另外也需要方法檢測酸式鹽的比例。

基于化合物的穩定性和其他的一些影響因素考量，審評時監管方會給到一些建議以何種方式計比較合理。

問題5:藥物分析時,如何判斷結果差異屬于測定誤差還是樣品真實差異?如果如果加速1個月是99.3,%，加速2個月是98.8%，加速3個月是99.1%，加速4個月是98.7%，像這種數據能判定為下降趨勢還是屬于檢測誤差呢？

答：如果是色譜數據，本身這點差異在系統可接受誤差范圍內。但如果已到標準規定下限（如果規定98.0%~102.0%），可能要排查是否有準確度問題。另外檢測數據有輕微下降趨勢，考慮是不是有穩定性風險。可以根據不同的方法和檢測濃度，制定一套公司內部的可接受標準，比如液相含量不超過2%，雜質變化不超過QL等，其他各種指標可以根據公司需求制定內部的要求。

問題6: 請問用于三期臨床樣品檢測放行的分析方法是否必須是完成全驗證的？只有開發和部分驗證（至少完成了專屬性、靈敏度和線性）是否可以？

答：三期階段的方法基本工藝都需要鎖定了，分析方法能鎖定就鎖定，不能的話，方法驗證時準確度還是要有的，如果后面方法變更，需要對比橋接。方法驗證時耐用性可以先不做，考慮到雜質到時候不一定會有完整的研究，所以準確度可以選做，當然如果涉及研發轉QC，那中間精密度也需要做，其他的能做都需要做，如工藝變化了，如果沒法評估對產品的影響，那肯定還是重新做驗證，不能做補充驗證。

問題7:如果是首次NDA，不全部包裝，包裝驗證是否受影響？有只包部分而完成包裝驗證獲批的案例么？

答：不行，不能省直接接觸藥品的包材驗證。

問題8:哪些適應癥在 ICH S9范圍內的？通過原研說明書查適應癥，但是如何確定哪些在S9范圍內呢？

答：S9有定義晚期腫瘤，但如果說生存期超過兩年需要與官方溝通確認。

問題9:在藥典格式質量標準中，無菌檢測方法是否要明確稀釋液的名稱及使用量，如果不想明確明確稀釋液的名稱及使用量，有什么比較好的理由推薦嘛？

答：申報時候可以先不寫，可以等發補或標準核準階段根據審評老師意見再做修改。省所提出的修改意見，CDE在發補時會要求“按照省所復核意見完善質量標準”，大概率是需要修改的，

問題10:各原來INN申請時原料藥結構中沒有包括結晶水，現在確定了結構里是有結晶水，這種情況，INN需要重新申請么？

答：不需要。

問題11:請問III類DMF申報通常要提供哪些資料呀？

答：大部分包材資料形式跟原料藥DS是一樣的。對于復雜包材系統，建議使用制劑DP的形式準備文件。

NDA相關問題

問題12: 原料藥登記獲得備案號，不單獨審評審批，僅僅自用，制劑NDA時關聯該自用原料藥，這種情況原料藥需要注冊檢驗嗎？

答：注冊檢驗和是否關聯還是單獨審評沒有關系，需要的。注冊檢驗是審評過程的一部分，然后關聯還是單獨審評，那是審評審評方式。

問題13: 有個API，目前是I的狀態。制劑想做供應商變更，現在準備采購這個API提前做相關的研究工作。那報供應商變更的資料是必須在API獲批以后，制劑的供應商變更資料才可以提交到省局嗎？還是可以在原料藥I狀態的時候就可以將供應商變更的資料遞交到省局了？

答：參考上市后變更技術指導原則，I狀態就屬于重大變更了，不是中等了。也可以讓原料藥自行進行審評，待審評通過，注冊狀態由I轉為A后，制劑再增加供應商，就可以中等變更遞交省局了。

問題14:有個產品批量是10萬，鋁塑包裝。工藝驗證的時候想增加瓶裝的，驗證的時候5萬用鋁塑包裝，5萬用瓶包裝，這樣可以嗎？

答：NDA時需要需要完成包裝工藝驗證，如果只做5萬，是不是就只批你五萬的規模。

理解包裝驗證分為兩部分：

1）包裝合格率確認，這個一般是用商業批的量進行，BLA申請時通常會提交驗證方案，上市前完成包裝驗證，省局會查。

2）考察包裝對產品質量的影響，這部分提交BLA時就提交，需要做出最差樣，還會在穩定性中使用。這個研究可以用小規模的。

補充一點就是NDA口服制劑10萬的批量也會有風險，需要溝通交流確認。

問題15:進口注冊5.1類產品，自用隨制劑一同申報的原料藥， 近期是否會收到注冊檢驗的通知？

答：不會的，5.1類，原料藥聲明不市售的，沒有要求原料藥注冊檢驗。

問題16:制劑申報的時候，中檢院會檢驗原料藥嗎？會對原料藥有什么要求啊，比如是商業批嗎？

答：會有要求的，擬商業化的批量和工藝得到的三批次樣品。

問題17: 新藥上市申請都是按ICH提供12個月長期穩定性數據么？那改良新藥也是一樣的么？

答：可以先提供6個月的，后面補充更長的穩定性數據。

問題18:針對仿制藥，擬采用2個廠家原料藥進行工藝驗證生產制劑，申報時提交的穩定性數據是2家原料藥生產的制劑均需要滿足6個月，還是采用1家原料藥生產的制劑滿足6個月即可呢？

答：同時報兩家原料藥，兩家的穩定性數據都需要。

問題19:已上市藥物如果次級包裝盒尺寸以及膠囊包裝設備發生了變化（初級包裝材料不變），應該如何做變更管理啊？

答：根據已上市變更指南，在公司內部的文件系統管理就可以。

問題20:針對CDE發補中，“請完善有關物質方法學驗證，確認有關物質方法對上述雜質的檢出能力”；那么對于沒有加入質量標準中的雜質，分析方法驗證到什么程度，是全驗證，還是限度研究即可(LOQ )?

答：對于沒有加入質量標準的雜質，分離度和檢測限的研究即可。不需要做準確度研究。

問題21:液體制劑報美國ANDA，申報時是否需要多批次初級包材的浸出物數據？可否在上市后研究？

答：不可以，上市申請時需要安全性的相關研究數據。

問題22:已批準的原料藥能增加一個生產場地嗎？從起始物料到API在兩個場地各做各的的研究。

答：不可以。原料藥需要按照增加供應商進行變更，不能按照增加生產場地進行，因為原料藥在國內是由生產企業進行主體申報的。