研究背景

創新藥的發現和開發（尤其是“First-in-class”）是一個耗時、資源密集、復雜的過程。有研究表明，在美國開發一個新藥，需要10-15年的時間，花費0.75-2.5 billion，才能進入市場。在新形勢下，國內醫藥行業對資源整合提出新要求。一方面，Biopharma（大藥企）加速通過并購新公司來補充或重構具備核心競爭力的新業務線；另一方面，越來越多未盈利的Biotech（初創型生物醫藥企業）在IPO階段性收緊后冷靜思考并重新定位，被并購案例逐漸增多。

隨著藥物研發形勢的變化，藥物研發進入深水區。從文獻中可知，國際醫藥巨頭再逐步加深對于藥物可開發性重視，在企業內部組建藥物可開性小組，旨在打通藥物發現與開發之間的聯系，在臨床前增加對于藥物化合物理化性質的評估、生物藥劑學研究的制劑開發以及生物藥劑學評估和決策。當然，在文獻資料中看到了醫藥巨頭對于制劑科學家在其中的重要性作用的強調，甚至直接表明制劑起到關鍵性作用，把藥物研發成敗的根本性指標歸結于制劑科學家與藥物發現科學家之間的親密合作。

當然，對于制劑科學家來說，非常希望在藥物發現先導化合物優化過程中了解潛在新藥候選藥物的性質，以幫助指導每個階段的適當制劑策略。這涉及表征藥物分子的物理化學性質，如確定合適的固體形式、溶解度和溶出速率，以及分子性質，如分子量、pKa、logP/D、極性表面積和滲透性。

制劑科學家與藥物化學家合作以獲得足夠的材料，從而對可能成為新藥候選藥物的新化學物質進行早期表征，這一點至關重要。同時，了解候選新藥的生物藥劑學性能也很重要，以確定由于溶解度和滲透性差等因素導致吸收不良的潛在風險，尤其是在高劑量下。低劑量藥代動力學（PK）研究可以評估體內給藥后化合物的整體吸收、分布、代謝和排泄（ADME）情況。隨著劑量的增加以支持高劑量安全毒理學研究，吸收方面的生物藥劑學挑戰預計將增加。早期動物毒理研究重要的是開發一種合適的制劑策略來給藥和遞送高劑量的藥物。對于溶解度差的化合物來說，這可能是一個重大挑戰，需要適當的制劑方法來減輕這些風險。在FIH實驗，完成臨床前到FIH臨床制劑的轉化，同樣需要制劑開發人員合理的設計與橋接。

百時美施貴寶決策樹的機遇與挑戰

藥物發現和早期臨床前開發階段，通常采用大鼠和狗等動物模型來評價新化學實體（NCE）的藥代動力學行為（包括口服生物利用度）。NCEs的早期發現時，一般會選用嚙齒動物來評價體內藥代動力學，因為合成得到的NCEs的量很小，不足以在大型動物模型上開展這些研究。這些數據與生物信息學和體外研究的數據一起，可用于推測藥物在人體的藥代動力學行為，從而指導一系列化合物的合成，用于優化吸收、分布、代謝、排泄（ADME）特性。當發現了更有希望的候選化合物時，可以大量合成該化合物，在非嚙齒類動物模型（例如狗）上評價藥代動力學特性，從而完善對人體藥代動力學特性的推測、支持NCE的進一步開發。但是，由于種屬依賴性的生理和代謝差異，基于動物和體外數據來預測人體口服生物利用度的方法仍存在很多挑戰。在藥物發現與開發過程中，通常在Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬中進行動物PK研究，以評估原料藥和早期臨床制劑的生物藥劑學風險。狗模型更常用于制劑決策，以及評估早期臨床試驗的生物藥劑學風險。

在百時美施貴寶公司內部制劑處方開發計劃首先取決于臨床候選藥物的BCS分類。根據早期動物研究中使用的最高劑量（如Frel大鼠或毒理學）的滲透性（Caco-2和PAMPA）和溶解度進行初步判定。其次，早期的臨床前研究包括大鼠口服藥物溶液制劑的絕對生物利用度評估，然后是混懸液制劑的相對生物利用度。如果結晶混懸液的BA相對于溶液制劑大于50%，則無論BCS分類如何，都會考慮普通片劑或膠囊這種常規制劑方法進行開發。然而，如果混懸液的BA＜50%，特別是對于BCS-II或IV化合物，則可能采用API物理或者化學改造（例如高溶解度成鹽固態形態、共晶或粒度減小的API（甚至納米晶））或賦能制劑（EF）方法（例如無定形分散體或增溶體系（處方中添加表活，脂質處方））。最后基于理化性質和處方前研究，可以使用專門的生物相關體外溶出度研究和狗PK研究來進一步了解生物藥劑學風險，如食物效應、對pH調節劑的敏感性以及臨床相關劑量下低BA（如胃不穩定、潤濕性差或初始溶出度差）的風險。

決策過程以API的生物藥劑學風險為基礎，考慮臨床劑量、物理化學數據和一系列生物相關性（SGF、FaSSIF和FeSSIF）體外溶解數據、體內藥代動力學和計算機建模。制劑決策過程的始于BCS分類系統以及相對簡單的要求，即相對于溶液制劑達到50%的生物利用度閾值。在百時美施貴寶內部此決策樹已應用于每一個臨床開發的候選化合物，并在FIH臨床PK數據可用后通過回顧性分析和對控制風險因素的額外機制理解，獲得不斷驗證。

圖1 百時美施貴寶制劑開發決策樹4

在早期臨床配方開發中，狗研究主要用于測試API和制劑選擇，然而動物體內的數據和人體數據畢竟存在差異，可能造成種屬之間數據的偏離；在早期開發中，API晶體性質（最終形式）可能尚未最終確定，粒徑的影響也不完全清楚；劑量范圍可以顯著變化；并且某些以患者為中心的生物藥劑學風險，例如對pH效應和/或食物效應的易感性，可能會出現影響制劑選擇的風險。為了應對這種不確定性，使用生物相關溶出模型和計算機PBPK模型來衡量風險的嚴重性，并可能證明需要進行額外的動物PK測試。

案例分享

由于食物效應的預測具有挑戰性，因此通常需要進行食物效應藥代動力學研究。在胃中，食物會增加pH值、胃蛋白酶和胃脂肪酶活性、胃酸分泌、胃腔容積、胃蠕動和胃停留時間。在小腸中，食物增加腔內膽汁鹽濃度和胰脂肪酶活性、粘度和滲透壓。與禁食狀態相比，積極的食物效應在進食狀態下提供了更大的藥物全身暴露。在進食狀態下，負面的食物效應會產生較低的全身暴露。

對于具有低溶解度和高腸通透性的口服給藥藥物，口服吸收可以限制溶出速率甚至溶解度限制。食品增強生物利用度的一種機制是膽汁和食物成分的藥物溶解。由于餐后狀態下膽汁分泌增加而形成的磷脂-膽汁鹽混合膠束可以增強難溶性藥物的吸收。已經設計了模擬進食和禁食狀態下胃和小腸中生理液體的生物相關介質，包括禁食狀態模擬胃液（FaSSGF）、進食狀態模擬胃液（FeSSGF）、禁食狀態模擬腸液（FaSSIF-V2）和進食狀態模擬腸液（FeSSIF-V2）。

BMS內部評估了22種涵蓋廣泛理化性質、生物藥劑學分類系統（BCS）分類和食物敏感性的化合物在禁食和進食狀態腸道介質生物相關溶出度以及狗進食/禁食狀態藥代動力學模型（如表1所示6）。使用曲線下面積（AUC）作為性能指標，使用進食與禁食的AUC比率（FE比率）將每個實驗模型與人體的FE比率相關聯。觀察到人IVIVR體外溶出度的線性相關性（R2=0.66，%均方誤差20.7%）。類似地，對于15種化合物，狗的FE比率與人體的FE比率線性相關（R2=0.74，%均方誤差16.25%）。相關線附近的數據點表明了食物效應的溶出驅動機制，而與相關線的偏差揭示了可能發揮作用的獨特機制，如胃腸道生理學或不尋常的物理化學性質。總之，進食/禁食溶出度研究和狗PK研究表明與人體FE有合理的相關性。將動力學溶出、狗FE模型和計算機建模相結合，可以研究FE機制和制劑策略，以降低FE風險（感興趣的可以去看看原文）。

參考文獻

1.2023年中國生物醫藥投融資藍皮書

2.Dose Number as a Tool to Guide Lead Optimization for Orally Bioavailable Compounds in Drug Discovery

3.諾華：“特種部隊”評估新藥項目可開發性

4.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development

5.Food Effect in Humans: Predicting the Risk Through In Vitro Dissolution and In Vivo Pharmacokinetic Models

6.Prediction of food effect on in vitro drug dissolution into biorelevant media: Contributions of solubility enhancement and relatively low colloid diffusivity