當地時間4月18日，歐盟MDCG小組發布了MDCG 2024-5 醫療器械臨床調查手冊指南，隨著III類器械/植入器械等需要進行臨床調查的產品逐漸增多，歐盟發布臨床試驗相關指南可謂及時雨，本文就進行全文精翻，供廣大制造商參考學習！

 

1.指南概述

臨床調查申辦者根據 MDR article 70(1)提交申請時，應隨附 MDR Annex XV Chapter II中提及的文件。Investigator’s Brochure (IB)是所需文件的一部分，也是申辦者履行 MDR Annex XV Chapter section 2.7要求的手段之一，該節規定，研究者應能獲得與正在調查的器械有關的技術和臨床數據。這包括預期目的、設計、設計背后的基本科學原理以及已有的客觀證據水平，以確保調查期間的安全性和功能性。在本指南中，醫療器械、醫療器械附件和Annex XVI 所列產品以下統稱為 "devices/器械"。

MDR Annex XV Chapter II Section 2 介紹了國際局的必備內容。請注意，提交包含所有必要內容的完整申請和文件，有助于主管機構評估申請，從而促進審查過程。建議申辦者在遞交Investigator’s Brochure (IB) 之前，填寫本指南 Appendix A中的核對表，以確保Investigator’s Brochure (IB)符合MDR Article 70規定的審定申請的最低要求。如果使用核對表，應將核對表與Investigator’s Brochure (IB)一并提交。

在準備Investigator’s Brochure (IB)時，鼓勵申辦者審查法規的全部細節以及國際標準ISO14155:2020的規范性 Annex B。本指南旨在支持申辦者制定其Investigator’s Brochure (IB)，更詳細地說明在相應的Investigator’s Brochure (IB)章節中應提供哪些類型的信息，以便在評估臨床調查申請時預先回答主管當局的問題。本指南基于 MDR 和 ISO14155:2020 的要求以及主管機構的經驗。

請注意，應及時提請研究者注意Investigator’s Brochure (IB)的任何更新或新獲得的其他相關信息。此外，Investigator’s Brochure (IB)更新后，申辦者需在一周內通知相關成員國。對Investigator’s Brochure (IB)所做的更改應清晰可辨。

請注意，本指南的范圍是為MDR 定義的臨床調查編寫的Investigator’s Brochure (IB)，并不打算應用于IVDR下的性能研究Investigator’s Brochure (IB)。

 

2.Investigator’s Brochure (IB)的內容

Investigator’s Brochure (IB)應包含與調查相關的、申請時可獲得的有關研究用器械的臨床和非臨床信息。這些信息應以簡明、易懂、客觀、平衡和非宣傳的形式呈現，使潛在的研究者和研究機構團隊能夠理解這些信息，并對研究參與者接觸研究用器械的適當性進行無偏見的風險-受益比分析。此外，Investigator’s Brochure (IB)應包含足夠的信息，以便安全、正確地使用該器械。

請注意，最好是將所有必要信息都納入綜合表格。但是，如果決定將部分信息移至附件中，則應在Investigator’s Brochure (IB)和隨申請附上的附件中明確提及。在Investigator’s Brochure (IB)中的參考文獻中，應明確指出所參考文件的標題和提供信息的章節。Investigator’s Brochure (IB)中仍應提供所引用文件的摘要，因為Investigator’s Brochure (IB)應可作為獨立文件閱讀。

行政細節

Investigator’s Brochure (IB)應明確標識。第一頁應適當標明Investigator’s Brochure (IB)，包括研究器械的名稱、文件參考號、Investigator’s Brochure (IB)的版本和日期、保密聲明（如適用）、修訂歷史摘要和目錄。

應注明臨床調查申辦者的名稱和地址，如果與申辦者不同，還應注明研究器械制造商的名稱和地址。Investigator’s Brochure (IB)的每一頁都應注明頁碼和文件總頁數。

2.1 調查器械信息

根據MDR Annex XV chapter II section 2.1，Investigator’s Brochure (IB)應包括器械的識別和描述，包括預期目的、風險分類和適用的法規分類規則、器械的設計和制造以及器械前幾代和類似幾代的參考信息。

這些調查器械信息應包括以下內容（如適用）：

2.1.1 器械的標識

如果同一器械使用了多個名稱，應加以解釋，并注意在整個研究文檔中使用一致的術語，以避免混淆。

2.1.2. 預期目的

說明預期目的，并酌情明確說明適應癥、禁忌癥、患者目標群體和預期用戶。

如果臨床調查中的預期目的（由于開發階段、研究設計或其他原因）與器械投放市場時的計劃預期目的之間存在已知差異，則應明確說明這種差異。

如果器械已經獲得 CE 認證并投放市場，則應說明器械在臨床調查中的預期目的是否與器械獲得 CE 認證的預期目的不同，或者是否要在其預期目的范圍內進行進一步評估。這一點應明確說明。

2.1.3. 預期臨床表現

用臨床術語描述器械預期達到的性能。即： 描述當按照制造商的預期使用時，器械如何（通過何種機制）達到制造商聲稱的預期目的，從而為患者帶來臨床受益。

“臨床受益 "是指器械對個人健康的積極影響，表現為有意義的、可測量的、與患者相關的臨床結果，包括與診斷相關的結果，或對患者管理或公共健康的積極影響。

用相關和具體的臨床結果參數描述預期給患者帶來的臨床受益。臨床受益可能來自器械的技術或功能特性（包括診斷特性）所產生的任何直接或間接的醫療效果。

用相關和具體的臨床結果參數說明預期給患者帶來的臨床受益。臨床受益可能來自器械的技術或功能特性（包括診斷特性）所產生的任何直接或間接的醫療效果。

對于 MDR Annex XVI 所涵蓋的無預期醫療用途的產品，證明臨床受益的要求應理解為證明器械性能的要求。

2.1.4 資格和分類

說明為何該器械符合條件，即具有醫療器械、醫療器械附件或Annex XVI 所列產品的監管地位。將預期目的與 MDR Article 2(1)、Article2(2)或Annex XVI 中的適用定義進行比較，并根據 MDR Annex VIII 說明適用的風險等級。

對于邊界產品（即可能不確定該產品是器械還是醫藥產品），特別重要的是要包括將其定性為器械的科學依據，并與 MDCG 2022-5 指南保持一致。

此外，如果研究是器械和藥物產品的結合研究，則應提供器械和藥物成分監管地位的明確信息。

關于分類，相關指南載于 MDCG 2021-24、MDCG 2019- 11 和 MDCG 2023-5。根據以前立法進行的分類，即針對遺留器械的分類，可作為補充信息提及。

2.1.5. 支持調查器械的設計和預期用途的文獻和評價

提供支持調查器械的設計和預期用途的文獻、先前研究和評估（如有）的摘要。

2.1.6. 器械的一般說明

2.1.6.1. 設計

綜合說明應包含對器械相關組件/部件的關鍵和基本設計（如應用的技術或科學原理）的描述，以便器械在按照說明書使用時能夠達到預期目的。說明應盡可能清楚和基本，不要假定所有讀者都是該領域的專家。說明器械的操作及其作用方式，如有科學文獻資料，應一并提供。

2.1.6.1.1. 關鍵功能要素描述

包括對關鍵功能要素的一般描述，例如其零件/組件（如有必要，包括軟件）、配方、組成、功能，以及相關的定性和定量組成。在適當情況下，應包括帶標簽的圖示（如圖表、照片和圖紙），清楚標明關鍵部件/組件，包括充分解釋，以便理解圖紙和圖表。

通常，制作動畫或記錄是為了闡明器械的作用機制和特定功能;如屬這種情況，可在說明書中或與說明書一起提供這些資料的副本或鏈接，作為解釋復雜器械的設計和工作原理的輔助方式;然而，這些被認為是補充，不能完全取代Investigator’s Brochure (IB)中作用機制的書面描述。

2.1.6.1.2. 使用材料概述

應提供器械中所用材料的清晰概述，最好以表格形式提供。此外，關于所有與人體接觸的材料(即與患者、衛生保健專業人員或其他使用者的組織或體液接觸，即使接觸只是短暫、偶爾或間接的)，應在關于生物相容性和生物安全的單獨一節中提供詳細信息。有關進一步指導，請參閱下文2.3.2.3.2。

如果相關，還必須包括任何藥用物質、不可存活的人體或動物組織或其衍生物，或其他生物活性物質的詳細信息。另見下文2.6。

2.1.6.1.3. 技術規格

應提供器械的技術規格，如特性、尺寸和性能屬性，以及通常會出現在向用戶提供的器械規格（如小冊子、目錄和類似出版物）中的任何變體/配置和附件。這涉及將在臨床調查中使用的變體/配置和附件。

2.1.7. 相關生產工藝的總結

Investigator’s Brochure (IB)應包含有關如何設計制造工藝以確保足夠的器械質量和穩健性的信息，考慮到例如生物材料和其他關鍵組件或原材料固有的已知或可預見的可變性，這些可變性可能導致挑戰，可能危及器械性能，除非它們得到充分控制。

提供相關生產工藝和相應質量控制(包括驗證和確認以及最終測試)的摘要，以證明試驗器械是根據適用法規在受控工藝下生產和驗證的。這可以通過制造流程圖來完成。

2.1.8.同類產品的前幾代和類似版本

如適用，建議對器械的前幾代和類似版本進行概述（如以表格形式）。該概述應特別關注臨床和臨床前確證試驗中使用的器械，即開發的后期階段。表格最好包含每次迭代的版本號、照片/圖紙以及與上一次迭代相比的變化的簡要概述和理由。

2.1.9.已確定的等同或類似器械概覽

作為臨床數據評估（參見MDR Annex XV chapter II section 2.4和本指南section 2.4）和MDR Article 62(4e)規定的預期效益評估的背景，申辦者應概述已確定的等同器械（如有）或歐盟或國際市場上已有的相關類似器械。簡述類似器械，包括其主要特征和預期用途，重點說明當前器械與其他器械相比的新穎性即可。

2.2. 標簽和使用說明

根據MDR Annex XV chapter II section 2.2的規定，Investigator’s (IB) 應包括制造商關于安裝、維護、保持衛生標準和使用研究用器械的說明，包括任何必要的儲存和處理要求，以及在有這 類信息的情況下，應放在標簽上的信息和隨器械提供的使用說明。此外，還應包括與所需的任何相關培訓有關的信息。

申辦者需要檢查國家立法，其中可能要求標簽和使用說明使用本國語言。

2.2.1. 使用說明

對于沒有 CE認證的器械，"使用說明"（IFU）文件應列入申請檔案，作為Investigator’s (IB) 的一部分或作為Investigator’s (IB) 以外的單獨文件。使用說明應包括：

- 根據MDR Annex I chapter III所列要求，在器械投放市場時隨同提供的信息（以可獲得的信息為限）、

- 關于器械使用和操作的說明必須足夠詳細，以防止使用者出錯，并應使讀者能夠在手頭沒有實際設備的情況下了解設備的操作方法。建議使用圖解說明。

- 有關使用前的準備工作和任何預期的再使用（如清洗、消毒）、使用前的任何安全或性能檢查以及使用后的任何預防措施（如處置）的信息（如相關）。

- 器械的安裝和維護說明，包括安裝和維護前應考慮的任何預防措施，以確保用戶和病人的安全。

- 應具體說明研究用器械的儲存和處理要求以及保質期（如適用）。

如果調查用器械已獲得 CE認證，并將在臨床調查研究期間用于 CE認證預期目的之外的用途，則應在申請檔案中包含具體的 IFU 文件，作為Investigator’s (IB) 的一部分或作為Investigator’s (IB) 引用的單獨文件。此外：

- 必須在 IB 中說明臨床調查期間如何以不同方式使用該器械。在某些情況下，與 CE 標志相比，使用上的差異可能微乎其微，而在某些情況下，差異可能很大。只有在使用差異極小的情況下，才需要在 IB 中說明使用差異。如果沒有特定研究的 IFU 也能確保安全有效地使用器械，則不需要更新 CE 標識的 IFU。

- 此外，還應提供CE認證所涵蓋的制造商 IFU。                                                                   

如果調查用器械和/或比較器械已帶有CE認證，并且將在臨床調查期間按照CE認證的預期用途使用，則必須提供帶有CE認證的制造商 IFU。

2.2 標簽

根據MDR Annex I chapter II中列出的要求，在可獲得此類信息的情況下，特別注意適用于研究用器械僅用于臨床調查的具體要求；在標簽上注明 "僅用于臨床調查"。

申辦者需要檢查國家立法，可能要求標簽上用國家語言注明 "僅用于臨床調查"。

建議包括器械標簽的圖形表示，可以在Investigator’s (IB)中，也可以作為單獨的文檔，從Investigator’s (IB)中引用。

請注意，標簽要求也適用于調查用軟件器械。

2.2.3. 培訓

Investigator’s (IB)中應說明培訓需求和培訓計劃。

2.2.4. 植入卡

在使用植入式裝置進行臨床調查的情況下，出于安全考慮，建議向患者提供研究植入卡。有關植入卡內容的詳細要求，請參閱MDR Article 18，有關其他指南，請參閱 MDCG 2019-8和 MDCG 2021-11。

2.3. 臨床前評價

根據MDR Annex XV chapter II section 2.3，Investigator’s (IB)應包括基于相關臨床前測試和實驗數據的臨床前評價，特別是設計內計算、體外試驗、體內外試驗、動物試驗、機械或電氣試驗、可用性、滅菌驗證、軟件驗證和確認、性能試驗、生物相容性和生物安全性評價 （如適用）。

2.3.1. 關于臨床前評價的一般建議

請注意，MDR 的一項要求是，除臨床研究涉及的方面外，研究用器械必須符合 MDR Annex I 中規定的適用的通用安全和性能要求(GSPR)。

除臨床調查所涉及的方面外，在這些方面已采取一切預防措施保護受試者的健康和安全。這包括酌情進行技術和生物安全測試和臨床前評估，以及職業安全和事故預防方面的規定，同時考慮到最新的技術水平。

作為一般原則，在提出臨床調查申請之前必須完成臨床前測試。測試至少要完成到能支持臨床調查中計劃使用器械的程度。舉例來說，如果臨床調查中的器械暴露時間比最終上市器械的計劃暴露時間短，那么提供的數據可能足以確保器械的特性和性能在臨床調查使用期間不會受到不利影響。應通過 GSPR 信息（另請參閱下文2.7）方便地獲取現有與計劃的合規性客觀證據的水平。

如果臨床前試驗的某些方面尚未完成，則應明確指出并說明理由。如果聲稱等同是不進行某些臨床前試驗的理由，則應說明其技術、生物學和臨床理由。

綜合說明應包括對調查器械已進行的臨床前調查的摘要，以及對這些測試結果的評價，說明在人體中使用的理由。

臨床前試驗應按照相關標準和通用規范進行，除非有科學依據證明可以不進行某些試驗或不遵守標準和/或通用規范。

任何偏離驗收標準的情況都必須說明理由。

測試摘要最好以表格形式提供，并應包括以下內容

- 參考標準或通用規范

- 可追溯性測試報告參考

- 每項測試的信息：

- 適用標準中的具體參考

- 相關的 GLP 狀態（如果是非 GLP 狀態，應說明理由）

- 驗收標準

- 測試方法

- 樣品（包括類型和大小）及其理由

- 結果簡述

- 結論（如通過/不通過）

- 申請人應確認所使用的器械與臨床使用的調查器械完全相同（包括滅菌等），或詳細說明臨床前測試（如機械測試、疲勞測試、可用性、動物研究、生物相容性研究）與臨床使用的器械之間的任何差異。如果臨床調查中使用的器械與臨床前研究中使用的器械不同，則應提供臨床前結果可轉用的理由。

- 應明確說明測試是在部分器械還是整個器械上進行的。

2.3.2. 關于臨床前評價的具體建議

2.3.2.1. 設計計算

設計計算可支持設備的設計和機械強度。

2.3.2.2. Bench testing -

 “horizontal”試驗（適用于任何器械）

2.3.2.2.1. 性能測試

性能測試的主要目的是評估器械是否達到了制造商宣稱的預期目的。制造商應制定（即定義、記錄和實施）器械的臨床性能要求，以及針對預期用途和器械聲稱的相應器械性能規格。

提供有關已進行的性能測試的信息。 如果沒有進行性能測試，則應明確說明理由（例如，有一個具有相同預期目的和功能的前一版本的器械已投放市場，并已對其性能進行了評估，而目前的研究用器械沒有實施任何可能影響性能的重大改變）。

討論是否可能進行體外、體內或動物試驗，以證明器械的性能。

2.3.2.2.2. 可用性測試

可用性可定義為器械、系統或服務在規定時間內充分發揮其預期功能，或在規定環境下運行而不發生故障的概率。

說明如何對器械的耐久性進行評估，以確保在器械的使用壽命期間，或至少在臨床調查使用期間，設備缺陷的發生率將保持在可接受的水平。總結穩定性測試和模擬、加速測試（可能需要對使用時間較長的器械進行加速測試）、老化測試的結果，以評估反復使用和再處理后的磨損情況等。

對某些器械類型的可用性有特殊要求，例如：

. 對于具有測量功能的設備，請概述證明設備具有足夠準確度、精確度和穩定性以達到預期目的的測試。說明準確度的極限。

. 與其他器械的互操作性和兼容性需與可靠性相關（如適用）。提供證據摘要，證明設備與其他設備或產品一起操作時是可靠和安全的。詳情請參閱第 2.3.2.2.3節。

. 如果器械包含電子可編程系統，包括軟件和本身就是器械的軟件，則制造商應確保可重復性、可用性和性能符合預期用途。概述如何測試可重復性、可用性和性能，以確保其符合預期用途。必須確保有源植入取消的能量源的可用性。說明如何進行測試。

. 供非專業人員使用的器械應酌情包括一個程序，以便在器械未能提供有效結果時向非專業人員發出警告。

2.3.2.2.3. 互操作性和兼容性測試

當一個器械（包括軟件）打算與同一制造商或不同制造商的其他器械或產品一起操作時，其設計和制造方式應確保互操作性和兼容性可靠、安全。

負責組合器械的（自然人或法人）必須驗證：

. 組合是否符合器械的預期用途，即是否在制造商規定的使用范圍內（在使用說明中）。

. 器械與其他設備或產品之間的相互兼容性，即器械必須按預期運行，必須在不作任何修改或調整的情況下集成和運行，并且在使用時不發生沖突/干擾或不良反應。

. 器械的互操作性，即在不更改數據和/或相互通信和/或按預期工作的情況下，交換信息和使用已交換信息以正確執行指定功能的能力。

應提供證明組合設備兼容性和互操作性的證據摘要。

為清楚了解互操作性和兼容性測試結果，還應詳細描述將組合的元件類型（如 CE 認證器械、CE 認證 IVD 器械、符合適用法律的其他產品）、連接類型、已建立的數據交換類型以及適用于此類組合的任何使用限制。

應考慮與可互操作器械和網絡安全有關的特定風險，請參閱section 2.3.2.3.4 "網絡安全測試"。

2.3.2.2.4. 可用性測試

歐洲標準 EN 62366-130將可用性定義為用戶界面的特征，即在預定的使用環境中，確定用戶界面的有效性、效率、易學性和用戶滿意度。

可用性的所有方面，包括有效性、效率和用戶滿意度，都可以提高或降低醫療器械的安全性。可用性是由用戶界面的特性決定的，這些特性有利于用戶使用，即讓用戶更容易感知用戶界面提供的信息，更容易理解這些信息并根據這些信息做出決定，以及更容易與醫療器械進行交互，從而在預定的使用環境中實現特定的目標。其中許多因素都會在不同程度上影響安全性和性能。

可用性測試的定義是，在指定的預期使用環境中，與預期用戶一起探索或評估用戶界面的一種方法。根據測試設計的不同，可用性測試可以是臨床前測試，也可以是臨床測試。在可用性測試符合臨床調查定義的情況下，測試應Investigator’s Brochure (IB)現有臨床數據部分進行報告，而臨床前可用性測試應在臨床前評估部分進行介紹。

2.3.2.3. Bench testing 

- “Vertical”tests （取決于設備類型）

2.3.2.3.1. 

機械、電氣安全和電磁兼容性試驗

機械和電氣安全測試對于確保研究用器械對使用者和患者的安全十分重要。所需測試的范圍因器械類型而異，可能包括材料、部件和最終器械的測試。

某些類型的器械有特定的標準，制造商應遵守相關標準，或說明所采取的措施和所使用的程序，以至少達到相關標準所述的相同要求水平。例如，IEC 60601 系列標準適用于電氣器械

2.3.2.3.2. 生物兼容性和生物安全性

為解決研究器械與生物組織、細胞和體液之間的兼容性問題，應根據 ISO 10993 系列標準進行生物風險評估。

ISO 10993 part 1 規定了以風險為基礎的生物安全評估和材料表征方法的一般原則。ISO 10993 標準系列的其他部分涉及生物相容性和生物安全性不同方面的測試方法。

生物相容性和生物測試的范圍取決于預期目的、可用信息以及與其他設備的等效性證明。MDCG 2020-5 提供了有關等同的指導。

生物相容性和生物安全性的評估結果應在Investigator’s Brochure (IB)中總結。必須至少提供以下信息:

- 器械材料組成概覽，重點是與身體接觸的材料（直接和間接）。信息最好以表格形式提供。應根據要求提供有關材料的詳細信息，如通用名稱、品牌名稱、所遵循的等級、質量、規格或標準（如適用），以及是否添加了添加劑或著色劑等。

- 暴露的性質、程度、頻率和持續時間。

- 確定材料是否可用于預期目的的標準，以及在適用情況下證明與其他器械的等同。

- 試驗策略（選擇和/或放棄試驗）和試驗樣品的理由。預計將根據 ISO 10993- 18 進行材料表征，并在適用時根據 ISO 10993- 17 進行毒理學風險評估。 此外，MDR Annex I point 12對含有被視為藥用產品的物質的器械和由人體吸收或局部散布的物質或物質組合組成的器械有特殊要求。

- 使用的測試方法、驗收標準、結果和結論。最好以表格形式列出。

- 根據 MDR Annex I point 10.4.1，對致癌、致突變、生殖毒性或干擾內分泌的物質進行單獨和具體的討論。

- 與臨床調查中預計的器械暴露有關的總體生物相容性和生物安全性結論。

2.3.2.3.3. 軟件驗證和確認

對于包含軟件的器械或本身就是器械的軟件，應說明軟件的設計和開發過程，以及在成品設備中使用的軟件的驗證證據。 這些信息通常應包括最終發布前在內部和模擬或實際用戶環境中執行的所有驗證、確認和測試的結果摘要。它還應涉及所有不同的硬件配置，以及制造商提供的信息中確定的操作系統（如適用）。

軟件方面有許多標準。 下面將詳細介紹三種標準，但這一清單并非詳盡無遺，應該指出的是，其他標準也可以適用。

IEC 62304:2006 Medical device software – Software life cycle processes, covers both software as a component of a medical device and standalone software (a medical device in its own right).

IEC 82304- 1:2017 Health Software – Part 1: General requirements, provides requirements for the safety and security of health software products.

IEC 60601- 1:2005 Medical electrical equipment – Part 1: General requirements for basic safety and essential performance, contains a section specifically on programmable electrical medical systems.

對于軟件驗證和確認所使用的方法和標準的選擇，制造商應說明理由。

2.3.2.3.4. 網絡安全測試

對于包含軟件的器械或本身就是器械的軟件，軟件的設計和制造應符合最先進的技術水平，并考慮到開發生命周期、風險管理（包括信息安全）、驗證和確認等原則。

應說明如何進行安全驗證和確認測試。方法可包括安全功能測試、模糊測試、漏洞掃描和滲透測試。其他安全測試可通過使用安全代碼分析工具和掃描設備中使用的開放源代碼和庫的工具來完成，以識別存在已知問題的組件。 更多詳情，請參閱 MDCG 2019- 16 

2.3.2.3.5. 清潔、消毒和滅菌的驗證

所使用的滅菌方法、清潔和消毒應在Investigator’s Brochure (IB)中注明并說明理由。消毒和滅菌方法有多種標準，如輻射、環氧乙烷、干熱和濕熱。對于滅菌，應提供驗證報告。清洗和消毒的驗證報告不需要隨同提交，但需要在Investigator’s Brochure (IB)中進行總結，并在 GSPR 概述中進行引用(section2.7)

如適用，應討論所用方法與器械的兼容性。明確說明再處理可重復使用器械的有效方法。如果使用環氧乙烷作為滅菌劑，請說明是否進行了殘留物檢測，并提供檢測結果和結論。對于侵入性器械，請說明如何檢測內毒素水平，以及使用了哪些驗收標準。

2.3.2.3.6. 包裝驗證

無菌和非無菌器械的包裝系統均需經過驗證。說明如何驗證包裝的能力，以確保器械保持其完整性，并在適用的情況下保持無菌狀態，同時考慮到其分銷和儲存（由制造商規定）。

在無菌包裝的情況下，對包裝保持無菌的能力進行驗證非常重要。對于其他包裝情況，如機械和熱穩定性，也有必要進行包裝驗證。

2.3.3. 動物試驗

如果適用，請提供已進行的所有 in vivo動物試驗的摘要（僅參考外部文件通常是不夠的）。每份摘要應包括進行試驗的實驗室的信息，以及研究設計的選擇，包括：

. 所用物種、品種

. 每組動物的數量

. 動物年齡 .

. GLP 狀態（如果不是 GLP，應說明理由）

. 所用設備的版本

. 選擇或不選擇參照物，并說明理由 .

. 接觸時間

. 采用的標準（如果有） .

. 結果

. 結果評估

應概述所進行的分析。應介紹驗收標準、結果、任何偏差和結論。應提及并討論任何值得注意的結果。

如果是非 GLP 研究，研究報告（主管當局可能會要求）應符合ARRIVE準則或同等準則（在可能的情況下）。

除 Investigator’s Brochure (IB)中提供的摘要外，建議申辦者向主管當局提交臨床前動物試驗的完整研究報告。

2.4. 現有臨床數據

根據 MDR Annex XV chapter II section 2.4， Investigator’s Brochure (IB)應包括現有臨床數據，特別是:

- 從有關科學文獻中獲得的與該器械和/或等同或類似器械的安全性、性能、對病人的臨床益處、設計特點和預期目的有關的資料；

- 現有的與同一制造商生產的等同或類似器械的安全性、性能、對病人的臨床益處、設計特點和預期目的有關的其他相關臨床數據，包括上市時間長短，以及對性能、臨床益處和安全性相關問題的審查和采取的任何糾正措施。

如適用，應概述正在進行和已完成的臨床調查。建議以表格形式介紹臨床調查信息，包括受試者人數、使用指征、終點等。此外，還可提供具有類似特征的器械的相關信息，以及與其他使用適應癥有關的研究器械的相關信息。如果聲稱與前幾代器械或基于相同技術的競爭器械具有等效性，則應根據 MDR Annex XIV Section 3的規定和 MDCG  2020-5  

概述必須提供有關先前臨床調查的充分和明確的信息，包括研究機構/中心、安全性和性能結果，以及對器械不良反應、嚴重不良事件（serious adverse events-SAE）和研究器械的任何修改或召回歷史的分析。

如果臨床調查是分階段進行的，并且研究擴展到了初始階段未涉及的其他研究機構，建議審查并在必要時更新Investigator’s Brochure (IB)，提供當前狀況的摘要或中期分析，討論任何值得注意的信息，如 SAE。確保中期分析以干凈的數據為基礎。

對于在預期用途之外進行評估的 CE 認證器械，以及在器械已有前幾代上市的情況下，請提供最新的II-III類器械定期安全更新報告 (PSUR) 或一類器械上市后監督報告 (PMSR) 的摘要。

如果適用，應說明器械的任何同情使用，并提供使用范圍和任何相關發現（如果有）的信息。

2.5. 調查用器械的風險管理

根據MDR Annex XV chapter II section 2.5，Investigator’s Brochure (IB)應包括風險-收益比分享分析和風險管理的摘要，包括有關已知或可預見風險、任何不良副作用、禁忌癥和警告的信息。

申辦者在對已獲得 CE 認證的器械進行臨床調查時，如果所調查的器械超出了其獲得 CE 認證的預期用途，則需確保在風險管理中已適當處理了使用上的差異（如不同的持續時間、地點、用戶或患者群體）以及由此產生的任何新風險，并在Investigator’s Brochure (IB)對此進行了說明。

需要說明風險管理過程。應說明風險分析、風險評估和風險控制/緩解（最后一部分包括效益-風險分析）。還應說明用于分配危害概率和嚴重程度的等級，以及所使用的風險可接受性標準（換句話說：何時收益大于風險？） 有關將風險管理應用于醫療器械的更多信息，請參閱 ISO 14971:2019 和 ISO/TC 24971:2020，以及 ISO 14155:2020 中有關將 ISO 14971 應用于臨床調查的Annex H。

必要時，主管當局可要求提供完整的風險分析表、風險管理計劃和/或風險管理報告以及具體試驗的實際數據和評價。如果這些文件在Investigator’s Brochure (IB)中被引用，則應在Investigator’s Brochure (IB)中提供文件中有關章節的參考資料。

風險分析類型的一些示例：

- HAZOP: Hazard and Operability

- FMEA: Failure mode and effects analysis

- FTA: Fault tree analysis

- Procedure analysis

上述風險管理方法和技術通常應結合使用，以便識別和管理所有可合理預見的風險。

詳細說明使用了哪些信息來估計風險。例如已公布的類似器械的標準或文章、專家評估、測試或模擬。

描述用于估算概率和嚴重性的估算尺度可能是有用的。例如，是 3 x 3 的風險矩陣，還是 4 x 5、5 x 5 的風險矩陣？請注意，超過五級的矩陣可能需要更多的數據才能區分不同級別，并避免級別重疊。應記錄選擇矩陣及其結果評分的理由。還應注意的是，三個等級的矩陣可能并不總是足夠準確，無法做出適當的決策。 這些矩陣沒有必要保持平衡。例如，4 × 5 矩陣可能適合特定應用。在概率方面，可以使用 1:10、1:100 等等級。嚴重程度應根據器械、預期用途和用戶的相關情況來選擇。

應采取風險控制措施，盡可能減少任何已確定的風險。風險控制措施一般按優先順序分為三大類：

.     通過安全設計和制造消除/降低風險，例如，通過臨床前試驗和臨床前評價確定風險，并在臨床調查前對設計或制造進行更改；在開始臨床調查申請前完成bench testing、臨床前評價以及設計的驗證和確認；設計臨床調查時要按照相關國際標準、共識指南和GCP進行；僅在專業臨床研究機構進行研究，研究人員要符合特定的專家標準。

.     保護措施，例如 器械的物理保護措施；在臨床調查中，分階段入組和臨時預先指定的受試者安全評估、預先指定的停止規則、風險-受益狀況更有利的狹窄研究人群、獨立的研究監督（如數據監測委員會、臨床事件委員會）、經常準確地報告和調查 SAE 和器械缺陷 (DD)、準確記錄 AE/SAE/DD，包括時間和臨床背景，以及對所提供的任何醫療干預和相關結果的描述等措施。

.    交流安全信息和剩余風險，例如通過患者信息表；對研究人員進行有關剩余風險的培訓；在標簽、使用說明和Investigator’s Brochure (IB)中提供警告、預防措施和禁忌癥；優化研究機構之間的交流，以便迅速交流并向研究機構通報任何新出現的風險；與倫理委員會和主管機構交流安全數據和剩余風險，以確定是否需要采取任何額外的受試者保護措施。

請在Investigator’s Brochure (IB)中提供關于任何已確定剩余風險的信息，包括對這些剩余風險的風險-受益分析。 請提供研究用器械的警告、預防措施和禁忌癥清單。

2.5.1.預期的嚴重不良事件 (Serious Adverse Events-SAE) 和嚴重不良器械效應 (Serious Adverse Device Effects-SADE)

申辦者應根據其內部風險管理文件評估嚴重不良事件（SAE）和器械嚴重不良反應 （SADE）的預期發生頻率。這種評估的結果最好以表格的形式在Investigator’s Brochure (IB)中列出。下表是建議包括的事件特征示例。

該表將有助于申辦者履行對器械和程序進行風險評估的職責。主管當局也可以利用它來評估臨床調查的風險受益，并在研究過程中進行安全跟蹤。如果使用相同的資料來源，可以降低申辦者和主管當局之間出現不同解釋的風險。

在對 SAE 報告進行安全性分析時，該表有助于確定臨床調查的風險/受益比是否因報告的 SAE/SADE 而發生變化。當報告 SAE/SADE 時，可將其與表格進行比較，以確定其是否被列入預期的 SAE/SADE 之中，并將觀察到的/報告的 SAE/SADE 頻率與預期的/之前報告的頻率進行比較。

提醒申辦者，如果出現新的數據，可能對受試者的安全、健康或權利或臨床調查所產生的臨床數據的穩健性或可靠性產生重大影響，申辦者應在一周內通知正在進行臨床調查的成員國。新數據必須反映在更新的文件中，并隨同實質性修改通知一并提交主管當局。在進行臨床調查期間更新Investigator’s Brochure (IB)時，申辦者應根據最新信息修訂表格，包括正在進行的臨床調查中產生的安全性報告。

我們還鼓勵申辦方將預期 SAE 表格中的信息與 IMDRF 代碼聯系起來，這些代碼將用于未來的歐洲醫療器械數據庫 (EUDAMED)，并已用于制造商事故報告 (MIR)45 中。這將支持器械界（制造商、主管當局、NB）全面了解器械在整個生命周期內的安全性。

2.6. 含有藥用物質（包括人血或血漿衍生物）的器械或利用人或動物的非存活組織或細胞或其衍生物制造的器械

根據 MDR Annex XV chapter II section 2.6，Investigator’s Brochure (IB)應包括有關藥用物質或組織、細胞或其衍生物的詳細信息，以及有關該物質或組織、細胞或其衍生物是否符合相關的通用安全和性能要求及具體風險管理的詳細信息，并提供證據證明加入這些成分對器械的臨床益處和/或安全性的附加值。

請注意，指令2001/83/EC Annex I 中規定的方法應用于驗證物質的質量、安全性和可用性，如果這些物質單獨使用，將被視為該指令Article 1 point (2)所指的醫藥產品。

對于未作改動但在預期用途之外使用的 CE認證器械，section 2.6.2 中的質量方面可視為在指定機構進行符合性評估時已適當處理，提交的證據可作相應調整。

2.6.1.一般要求

藥用物質應列出化學名稱、化學式和結構式。

如果器械中包含藥用產品，可能需要說明該藥用產品已在歐盟獲得銷售授權（例如，將該藥用產品投放市場的授權編號）。此外，還可提供藥品名稱的一般信息，即通用名稱（即國際非專有名稱 (INN)）和商標；定性和定量成分；劑型（如片劑、膠囊、膏劑、軟膏劑、注射液等）。

然后應概述該物質的主要物理、化學、藥劑、毒理學和藥代動力學特性以及現有的臨床數據。不僅要闡述活性物質本身的安全性、質量和有效性，還要闡述該物質與器械中使用的材料和/或其他物質之間可能發生的相互作用。請注意，在相關情況下，可能需要在臨床前評價中專門討論該物質的藥效學、藥動力學、毒性和局部耐受性，并應在上文 2.3 的相關分節中加以闡述。

根據器械的預期臨床用途和臨床益處，說明納入藥用物質、人血或血漿衍生物、人或動物源性無活力組織或細胞（或其衍生物）的理由。如果已有關于人或動物來源的物質、組織或細胞或其衍生物的質量和安全性的科學意見，則應在Investigator’s Brochure (IB)中概述和引用該意見，并在向主管當局提交申請時提供一份科學意見的副本。

2.6.2.質量方面

鼓勵申辦者在單獨的文件中提供主管當局評估所需的質量方面的詳細資料，例如出于商業保密或可讀性的考慮，并在Investigator’s Brochure (IB)中提供與研究者有關的摘要。

此外，還建議申辦者參閱 EMA 的Investigational Medicinal Product Dossiers指南，該指南提供了與納入的醫藥物質、人類血液或血漿衍生物、人類或動物來源的非存活組織或細胞或其衍生物有關 的質量文件的預期內容和結構信息。預計EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) 的相關內容將得到應用。

.    應說明藥用物質的生產廠家，并驗證是否符合歐盟 GMP 或相關質量體系。如有 GMP 證書、生產許可或類似文件，應在Investigator’s Brochure (IB)中注明，并在向主管當局提交申請時附上副本。應注明上次檢查的日期。

.    足夠詳細的生產工藝說明，以便對雜質等規格進行評估。

.    應提供藥用物質的規格以及所用分析方法的說明及其適用性驗證（除非提供了 Ph Eur 方法的參考）。應提供批量分析的結果。

.    應說明用于儲存的容器/封閉系統。

.    應提出保質期和儲存條件，并提供穩定性數據。

對于化學藥用物質，可參考歐洲藥品質量管理局 (EDQM) 頒發的歐洲藥典各論適用性證書或Active Substance Master File (ASMF)。請注意，如果參考了 EDQM 頒發的歐洲藥典各論適用性證書 (CEP)，則應在申請中包括該證書。如果器械制造商參考了物質制造商的文件，則需要提供準入信。

如果沒有適用性證書或 ASMF，則需要提供完整的物質文件。請注意，對于生物源物質，無法參考適用性證書或 ASMF。

2.6.2.1. 關于將藥用物質納入器械的信息

Investigator’s Brochure (IB)必須包含足夠的信息，以便對藥用物質加入器械后的質量進行評估。

加入過程（包括滅菌）可能會影響藥用物質的質量。如果藥物在加工過程中發生化學變化、與輔料和/或溶劑混合，即使所用輔料或溶劑不存在于最終器械中，也應加以說明。應提供輔料的質量和用途信息。必須提供最終設備的完整成分。

2.6.2.2.最終調查器械的信息

.    應注明生產廠家，并驗證是否符合歐盟藥品生產質量管理規范（EU-GMP）或相關質量體系（ISO）。應注明最近一次檢查的日期。

.    應提供研究用器械的完整成分。

.    生產過程的詳細描述，包括滅菌過程、過程中的控制以及所有原材料和中間體的控制。

.    研究用器械的規格說明書，以及所用分析方法的說明（除非提供了 Ph Eur 方法的參考文獻）。 應提供批次分析結果。

.    應說明使用的容器/封閉系統。

應提出保質期和儲存條件，并提供穩定性數據。應說明驗證最終器械中藥用物質的量/活性和釋放的方法，并提供這些測試的數據。

2.6.2.3對生物源起始材料、中間體或物質的具體要求

.     應提供起始材料的收集和控制信息

.     應提供有關生產過程的信息，包括滅活病毒和細菌污染的相關細節（所用試劑、時 間、溫度 pH 值、輻照劑量等）。

.    組織、細胞和血液應分別遵守指令2004/23/EC和指令2002/98/EC

2.6.2.4.對附著劑的具體要求

.    應提供 TSE 聲明，確認符合 EN ISO 22442-3:2007 和 TSE 準則 EMA/410/0153。

.    應提供符合 EN ISO 22442- 1:2015 和 Phur 5.1.7 病毒安全性的病毒風險評估。風險評估還應包括有關生產工藝去除病毒污染能力的信息。

2.6.2.5. 從人血漿中

提取物質所需的補充信息

.應根據EMA 準則 EMA/CHMP/BWP/706271/2010 提供關于血漿衍生醫藥產品的信息。

.     關于血漿衍生產品/物質供應商與器械制造商之間已簽訂合同的信息，以確保從捐贈到器械的可追溯性至少保持 30 年，以及在特殊情況下，如果收集后信息將導致對產品采取措施，將通知醫療器械制造商和主管當局。

.     如果器械的生產使用了歐盟國家許可的產品，請說明是哪種產品、在哪個國家獲得授權，并提供信息說明用于相關醫藥產品的人血漿是否由 EMA 認證的 PMF（血漿主文件）涵蓋。

2.6.2.6.動物源物質

應說明收集該物質的來源國，并提供有關動物健康狀況的信息。

2.7. 滿足通用安全和性能要求GSPR

根據MDR Annex XV chapter II section 2.7, Investigator’s Brochure (IB)應包括一份清單，詳細說明滿足MDR Annex I所列相關 GSPR 的情況，包括全部或部分適用的標準和任何通用規格，以及滿足相關 GSPR 的解決方案的說明，只要這些標準和通用規格未滿足或僅部分滿足或缺乏。

Investigator’s Brochure (IB)應概述哪些 GSPR 適用于調查用器械，并說明不適用任何 GSPR 的理由。此外，還應明確指出哪些 GSPR 已通過客觀證據得到解決，哪些 GSPR 將在擬議研究中得到解決。 可參考相關的 GSPR 文件。

概述應說明處理每項適用的 GSPR 的手段（如標準、CS、內部程序）和相應的證據，如列出報告。僅列出標準是不夠的，僅列出報告所在的檔案（如風險管理檔案）也是不夠的。另外，列出尚未提供的報告標題也是不恰當的。因此，GSPR 文件應包含對合規情況的前瞻性和回顧性總結，并清楚地顯示已評估的證據。

關于尚未達到但調查將涵蓋的 GSPR，請明確指出，并說明已如何采取一切預防措施來保護受試者和其他用戶的健康和安全。

如果某些 GSPR 與調查器械無關，應予以說明并簡要說明理由。

上述所有信息最好以全球戰略優先事項、標準、通用規范和科學建議核對表的格式提供，該核對表作為附件載于指南MDCG 2021-8 中。該模板分為兩部分：Section A 列出了標準、通用規格和科學建議，并標明了合規程度。Section B是一個矩陣，用于記錄 GSPR 的履行情況，參考所應用的標準或通用規范，以及符合性證據、文件和偏差情況下的理由/評論。 如果當前臨床調查的目的是記錄是否符合某項要求，則應在匯總表中明確說明。

如果在臨床調查中調查的是帶有 CE 標志的器械，則應提供制造商簽發的歐盟符合性聲明和 NB 簽發的證書（如適用，取決于器械分類），以確認該器械符合 CE認證所涵蓋的預期用途的 GSPR 要求。

2.8 程序

根據MDR Annex XV chapter II section 2.8 ，Investigator’s Brochure (IB)應包括臨床調查過程中使用的臨床程序和診斷測試的詳細說明，特別是任何偏離正常臨床實踐的信息。

所有涉及的程序都可能影響臨床調查的整體風險評估，申辦者需要確保與計劃使用研究用器械相關的風險已納入風險評估。

如果研究用器械的使用偏離了正常的臨床調查實踐，則應重點說明。請注意，在本節中描述什么是正常臨床實踐是合適的。

說明將與調查器械結合使用的任何其他器械或醫藥產品，并對其監管狀況進行評論。有必要說明此類組合可能帶來的任何新風險，以及如何管理這些風險。此外，有必要確保調查中計劃的聯合使用不會影響其他器械或醫藥產品的監管地位。