在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術指導原則和指南進行了調研與對比，總結分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現研究報告，給到藥審中心參考。
<ICH Q12 藥品生命周期管理的技術和監管考慮 > 為上市后藥學變更提供了更有預測性、 更加高效的方式和管理工具，可以達到制藥行業與監管部門的共進雙贏，最終受益于中國患者。 目前我國尚未實施 ICH Q12，因此建議盡快在中國原文實施 Q12。在原文實施的前提下，一方面在上市后變更的技術指導原則(將在相關部分分別闡述)，另一方面出臺相應工作程序輔助 ICH Q12 相關概念和工具的落地實施 ( 本部分闡述 )。推薦加急制定。
存在的問題：
• 歐美現行指南:
Q12 Techinical And Regulatory Considerations For Pharmaceutical Product Lifecycle Management
FDA, Guidance for Industry Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics
FDA, Chemistry, Manufacturing, and Controls Information ; Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products (June 2021)
EMA, Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/ CVMP/QWP/586330/2010)
EMA, Variation Regulation (1234/2008) and the Variations Guideline 2013/C 223/01 ;
EMA, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and on the Council of 06/11/2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (28/11/2001).
• 中國現存問題
1. ICH Q12 中的監管工具(PACMP、ECs、PLCM)并沒有在批準后 CMC 變更的事前溝通交流和提交中應用的途徑。現實中，溝通和遞交 PACMP 管理發生在多個生產場地的變更，也不被接受。
2. 基于科學和風險的變更質量可比性概念尚未被深入理解(ref. ICH Q5E)。
3. CTD 模塊構成監管合規性和既定條件的基礎，這樣的原則尚未充分理解。
4. 現行中國 CTD 的特有文件“藥學研究信息匯總表”、“生產工藝信息表”、“制造與檢定規程”與 ECs的概念和應用不一致。此外，臨床期間也有類似遞交要求 。
• 制定新指南可以給工業界和監管機構帶來的益處
ICH Q12 可以達到制藥行業與監管部門的共進雙贏，最終受益于中國患者。如 ICH Q12 中 所述，為了促進制藥行業的創新和持續改進，加強藥品全生命周期的質量管理和供給保證，
ICH Q12 通過提供更有預測性、更加高效的方式和管理工具來加強上市后的藥學變更管理，同 時基于科學法規管理，提高藥品行業(上市許可持有人)對產品和工藝的主動管理，高效率的 使用監管資源，以使得患者、行業以及監管者從中獲益。
• 相關的國內監管法規 :
中國尚未適用該指導原則，但是在《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則(試行)》《藥品上市后變更管理辦法(試行)》 中已經提及相應的變更管理工具。
1) 建議開始試點項目。對藥審中心和省級藥監內經驗豐富的審評人員進行基于案例研究的重點培訓。此外，應建立或加強審評人員和檢查人員之間的職責劃分，厘清工作關系。此類試點可參照最近加拿大和巴西的試點范例 。
2) 建議明確溝通交流的方式、所需資料的要求、程序和時限。現行各溝通交流方式中，一 般性技術問題咨詢為簡易途徑，往往不足以討論復雜的技術問題; I類、II類溝通交流會議針對藥物研發過程中的重大和關鍵問題而非上市后變更問題;III類溝通交流會議則等待期過于漫長(一般安排在申請后 75 日內召開)。
建議參考日本 PMDA 的做法(例如在一定時期內專設 PACMP 溝通交流程序 12)，在試行期間專門開設快速和有效的溝通交流通道。
3) 建議省級藥監部門適時參與。對于境內生產藥品的上市后變更適用 Q12 基于研究方案審評批準(PACMP)，并在研究完成后降低變更類別按備案提交的，相關的省級藥監部門(負責備案審查)有必要一并納入溝通交流或者研究方案審評批準的相關方，已確保省級藥監部門充分知悉變更所涉 PACMP 的背景情況，并良好執行后續的備案審查和監督管理。在原文實施 ICH Q12 的基礎上，對相應的法規和指南進行修訂，以指導技術審評并滿足監管需求。
4) 與 M4Q 相聯系:建議依據 M4Q 的修訂，制定相關工作程序明確既定條件 EC 和 PLCM等如何遞交及在 CTD 中遞交的具體位置與要求。
5) 與變更技術指導原則相聯系:相應明確變更分級等概念和應用(參見相關部分)
參考文獻
1.國內外藥品技術指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監督管理局藥品審評中心，中國藥品監督管理研究會，藥品監管研究國際交流專業委員會，中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會(RDPAC)，2022年11月
