由于免洗物料規格靈活，使用便利，尤其對于小批量的無菌制劑生產，能夠減少成本投入，近年來逐漸受到制藥行業的歡迎。
1.1 免洗物料的定義
免洗物料，顧名思義，即不需要清洗拆開包裝即可使用的物料與耗材。常見的免洗耗材包括有膠塞、西林瓶、灌裝針、軟管、卡式瓶等。以下我們以膠塞為例談一下免洗膠塞的使用優勢及風險控制。
1.2 免洗膠塞分類
免洗物料根據潔凈等級不同又分為免洗型（簡稱RTS）和即用型（簡稱RTU，免洗免滅型膠塞）。免洗型膠塞又稱作待滅菌膠塞，這種膠塞在廠家已進行了充分的清洗，不溶性微粒、細菌和細菌內毒素等檢項已經降低到合格水平。免洗膠塞使用專用的可滅菌呼吸袋進行包裝，外套多層PE袋，使用前需去除PE袋進行滅菌。
即用型膠塞與免洗膠塞相比，出廠時多了一道滅菌工序，比免洗膠塞的潔凈等級更高。廠家常用的滅菌方式包括蒸汽滅菌、環氧乙烷滅菌和γ射線滅菌，干熱滅菌的溫度和持續時間遠遠超出了膠塞能夠承受的條件，因此不被納入滅菌方式的選擇。即用膠塞一般由PE袋或PE袋+呼吸袋包裝，因為已經經過了滅菌處理，所以可以直接使用。
二、免洗膠塞的優勢
2.1 減少清洗與驗證工作，利于合規管控
在免洗膠塞和即用膠塞出現之前，膠塞的清洗滅菌工作一直由制藥廠家承擔。普通膠塞在使用前，需經過純化水和注射用水的多次清洗去除顆粒污染物，并將微生物和內毒素清洗至合格水平，再進行硅化、滅菌處理。這就要求制藥廠家車間配備專門的膠塞清洗機，并對設備性能及清洗工藝進行嚴格的驗證。
盡管制藥廠家為了膠塞清洗做了大量驗證工作，但是仍然可能因為缺少某些驗證內容或者驗證結果不符合要求受到審評專家的質疑。近幾年，審評老師比較關注膠塞清洗機的細菌內毒素挑戰實驗，關于這一點的發補包括未做內毒素挑戰或者內毒素下降不足3個對數單位等。而免洗膠塞則省去了以上的清洗流程，將繁瑣的非核心工藝交給專業的包材制造廠家，能有效避免可能因此帶來的發補問題，有助于管控合規風險。
2.2 縮短生產周期
對于免洗膠塞，尤其是即用膠塞來講，由于膠塞廠家已進行了清洗滅菌，生產前產品檢驗合格即可使用，節省單批次生產時間，縮短生產周期，加快生產進程。
2.3 減少車間建設投入
對于正建設的生產車間，若要配備膠塞清洗滅菌設備及較高級別的水處理系統，無論是廠房占地成本還是設備采購安裝費用都是兩項較大的費用預算。綜合考慮廠房建設投入、長期驗證維護費用以及人力資源投入所有費用支出，很可能抵消免洗免滅菌膠塞的價格劣勢，突出其便利性優勢。
2.4 規格靈活，適用多種批量需求
對于小批量產品，膠塞清洗滅菌工序耗費資源較大，小批量膠塞單獨清洗一次會大大增加該品種成本。而免洗膠塞規格較多，制藥廠家可以根據需要進行選擇或和廠家溝通后定制，適合小批量品種的生產。
三、風險控制
3.1 供應商審計較為復雜
供應商審計對于免洗及即用膠塞的使用是至關重要的一環，充分嚴謹的審計工作能夠最大程度降低免洗物料的使用風險。
首先，需要對供應商供貨能力進行充分評估，廠家是否能夠長期供貨，批量是否能夠滿足藥品多批次生產需求。選用免洗膠塞進行申報的項目，如若后期供應商不能及時供應產品，則生產計劃會受到嚴重影響，甚至可能需要變更供應商才能繼續生產。
其次，要對供應商的驗證活動進行充分評估，包括清洗、滅菌、滅菌劑殘留物水平、保存效期、包裝密封性、運輸過程包裝完整性等方面的驗證。
對于免洗膠塞，要關注清洗環境應符合要求，如清洗設備應在C級潔凈區進行清洗，并在C級背景下A級送風環境下包裝；清洗工藝的初次驗證及再驗證應充分；工藝驗證數據尤其關注內毒素含量，是否降低了3個對數單位；每批的檢驗報告應關注微粒、微生物限度、細菌內毒素是否符合標準，對于需要硅化的膠塞，還應關注硅油水平。
對于即用膠塞，即免洗免滅菌膠塞，清洗部分的評估要點與免洗膠塞一致，不同的是前者需要膠塞廠家進行滅菌，因此要考慮到滅菌部分驗證的充分與合理性，包括無菌保障水平、包裝袋的滅菌耐受性等。且應考慮滅菌方式對產品質量的影響，對于凍干膠塞的濕熱滅菌，應關注水分含量；對于γ滅菌，還要考慮可能的輻射殘留，必要時需提供輻射證明。
3.2 運輸過程中存在產品質量變化風險
即使膠塞廠家的清洗滅菌符合要求，但在從膠塞廠家運往制藥廠家的過程中難免存在顛簸，膠塞之間以及膠塞與呼吸袋之間肯定存在摩擦，因此，除了要求膠塞廠家對運輸過程中包裝完整性進行驗證外，入廠還需要對產品的可見異物及不溶性微粒加以關注。
3.3 可能存在無菌風險糾紛
由于即用膠塞由膠塞廠家進行清洗和滅菌，并由膠塞廠家對膠塞產品質量負責，但若后續制劑產品因膠塞原因出現內毒素、無菌等檢項不合格問題，可能會產生責任認定的糾紛。
為減少這種風險糾紛的產生，除了簽訂詳細周密的質量協議、進行全面嚴格的供應商審計之外，還應對使用的即用膠塞產品留樣嚴格監控，一旦出現問題還應該及時召回，以避免產生更為嚴重的損失。
四、使用注意
4.1 樣品拆封
樣品拆封的環境等級一般不小于膠塞的使用等級，且拆封時盡量使用裁紙刀或剪刀小心劃開的方式，避免產生微粒污染產品。
4.2 取樣檢測
一般膠塞供應商會設置專門的取樣包，用于樣品檢測，檢測時在A級層流區打開取樣。CDE不推薦直接打開膠塞的呼吸袋取樣后進行二次包裝處理，該方法可能造成產品污染。
4.3 清洗滅菌
對于免洗待滅菌膠塞，有些廠家由于風險控制原因進行清洗后再滅菌，此方式可能對膠塞硅化情況產生影響，產生新的不溶性微粒，產生新的質量問題。因此建議在供應商審計環節及驗收環節對膠塞質量進行控制，以減低風險，而不建議對免洗膠塞再進行清洗。
五、小結
以上為對于免洗膠塞優勢與風險控制的總結，免洗膠塞有使用便利、降低合規風險的優勢，但同時也存在諸多風險。此外，由于膠塞廠家承擔了清洗、滅菌以及包裝的成本，免洗或即用膠塞價格貴于普通膠塞，如若批量需求較大，則會拉高生產成本。近年來由于集采對制藥行業利潤的壓縮，多數制藥廠家對于成本的控制“分毫必爭”，這也是免洗物料推廣使用的主要阻力之一。因此，需要廠家綜合考慮生產固有成本、產品利潤等情況，選擇是否使用免洗產品。
參考文獻
1. 《藥品GMP指南（第2版）》
