本周群中有同行朋友討論到一個NDA發(fā)補(bǔ)的問題，關(guān)于原料藥中起始物料和中間體的雜質(zhì)譜研究不充分，CDE建議進(jìn)一步完善起始原料、中間體的雜質(zhì)分析和研究,關(guān)注各工藝雜質(zhì)的跟蹤研究，關(guān)注各工藝雜質(zhì)的跟蹤研究，根據(jù)多批次數(shù)據(jù)累計、結(jié)合后續(xù)步驟對雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化清除能力。
根據(jù)CDE的建議，需要從幾方面入手，一是起始物料的合成工藝使用到的溶劑、試劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物，跟蹤研究它們的去向；二是根據(jù)多批次起始物料/中間體的放行數(shù)據(jù)，建立起始物料/中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三是起始物料和中間體的雜質(zhì)需要根據(jù)ICH M7評估基因毒性雜質(zhì)的潛在風(fēng)險；四是根據(jù)CDE在發(fā)補(bǔ)中提出的明確要求，研究一些特定雜質(zhì)；五是參考國內(nèi)外藥典收載情況，充分研究雜質(zhì)的生成和限度情況； 六是根據(jù)研究得出從起始物料到中間體，再到原料藥的雜質(zhì)控制策略。
IND相關(guān)問題
問題1:臨床期間場地變更在臨床過程中不需要申報FDA嗎？還是中間報過，NDA時又匯總一次？
答：建議申報，研究過程中有重大的變更，需要橋接。
問題2:工藝中用到了一個試劑，為制定這個試劑的控制限度，想通過NOEL 來計算PDE值，但是目前僅查到了這個試劑的LD50 值，所以想知道是否可換算？有法規(guī)支持嗎？
答：目前沒有法規(guī)支持LD50換算成PDE。看來直接參考原料清潔驗證指南中的算法，監(jiān)管也不太能接受。
問題3:臨床試驗藥品有顏色，安慰劑沒有顏色，可以在安慰劑中加入微量的葉酸（0.025%）以達(dá)到相似的顏色嗎？
答：葉酸不是個輔料，是個API，試驗用藥品里沒有的輔料成分不建議增加在輔料。
問題4:怎么理解“灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02？”上下限怎么不是0.99～1.01？例如給泵設(shè)定灌裝參數(shù)為10ml，實(shí)際灌裝體積會一直都是10ml以上嗎？
答：會有有低于設(shè)定值的，裝量應(yīng)該符合藥典最低裝量檢查，參考中國藥典0942。
問題5:原料藥合成工藝中用到了甲醇、乙醇或者丙酮，殘留溶劑質(zhì)控需要研究苯，那么若是用到的異丙醇還需要研究苯嗎？這個是不是研究了，從風(fēng)險評估和檢測結(jié)果中均未檢測到的話，苯是不是可以不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？
答：要研究，可不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要研究的，然后證明多批次低于閾值，才能說不訂入標(biāo)準(zhǔn)。
問題6:如果申報用的是產(chǎn)品代號，那在申請表中，藥品通用名稱里，是不是產(chǎn)品的代號就行？然后在活性成份那里也寫產(chǎn)品代號？
答：可以這樣操作的。
問題7:IND申請中，16.包裝：直接接觸藥品的包裝材料和容器：這兒是只寫到瓶？還是瓶和膠塞、鋁塑組合蓋都寫？
答：瓶+蓋；瓶+膠塞，鋁塑組合蓋應(yīng)該不用寫
問題7:已獲批臨床試驗的藥物，新增適應(yīng)癥，pre-IND是按照II類會議還是III類會議？
答：III類會議。
問題8:一個仿制品種要是BE過不了，我直接去做有效性臨床可不可行？
答：BE可以備案后開展，有效性臨床需要CDE審批后再開展。
問題9:請問案例中放行溶出曲線是有區(qū)分力的介質(zhì)還是一般的放行介質(zhì)？
答：研究過程要有篩選有區(qū)分力的介質(zhì)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的放行介質(zhì)要考慮放行實(shí)操，知識產(chǎn)權(quán)和將來被仿制等因素。做仿藥的都知道，很多大藥廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行介質(zhì)不具有區(qū)分力。
問題10:IND已獲批，已到臨床階段，IND申報的批次樣品可以進(jìn)行銷毀么？
答：暫時不能。需要參考臨床期間研究樣品留樣管理的要求操作。
問題11:關(guān)于基毒，CDE這邊要求的控制尺度是？會要求納入成品的放行標(biāo)準(zhǔn)嗎？做了風(fēng)險評估，確認(rèn)無殘留風(fēng)險，并有3個批次的檢測數(shù)據(jù)支撐，是否足夠？關(guān)于基毒的控制，可以參考哪個法規(guī)呀？
答：嚴(yán)格參考M7的要求研究。
問題12:I狀態(tài)的原料，因為尚未啟動審評，是否有途徑可以勘誤下資料？
答：沒有途徑。
問題13:原料藥未到再注冊時間（提前六個月以上），申請人之窗沒有再注冊登記按鈕，該如何開展原料藥在注冊呢？
答：原料藥項下任一個申請，點(diǎn)擊詳情，會有個發(fā)起再注冊登記。
問題14:III期溝通交流中批分析對比，有要求放溶出曲線數(shù)據(jù)嗎？
答：根據(jù)變更的情況放在制劑開發(fā)章節(jié)，用于說明變更的橋接一致性。
NDA相關(guān)問題
問題15:原料藥生產(chǎn)過程中其中前兩步分別在2家GMP企業(yè)生產(chǎn)，這種情況是否能被CDE接受？
答：分段生產(chǎn)很難被接受，有很多的條件需要考慮。
問題16:原料藥DMF是 I 狀態(tài)的情況下，是否需要交年報呢？I 狀態(tài)且未啟動審評的情況下，通過什么途徑更新或者變更登記資料呢？
答：i不需要交年報。
問題17:首次注冊檢驗，某些檢測項目無論是檢測報告中還是復(fù)核報告中都沒有給檢測結(jié)果。這種情況下，可以和中檢院去溝通，要求給申請人提供一下檢測結(jié)果么？
答：沒有結(jié)果，或是“符合規(guī)定”字樣，需要仔細(xì)研讀中檢院的建議，基本上考慮二次檢驗，直至獲得最終結(jié)果和復(fù)核意見。
問題18:API被CDE要求控制—-氯化物/硫酸鹽/含氟量，您了解一般是基于什么原因才需要考察這三個元素控制呢？
答：生產(chǎn)工藝中使用了鹽酸，氯化鈉，或者硫酸，硫酸鈉/硫酸鎂什么的吧。含氟量，應(yīng)該是使用了氟化鈉或者其他含氟試劑，用于生成氟取代基團(tuán)。氯化物、硫酸鹽不屬于元素控制。
問題19:CDE發(fā)補(bǔ)中“請進(jìn)一步完善起始原料、中間體的雜質(zhì)分析和研究（如起始原料xxx的xx雜質(zhì)），關(guān)注各工藝雜質(zhì)的跟蹤研究，根據(jù)多批次數(shù)據(jù)累計、結(jié)合后續(xù)步驟對雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化清除能力（必要時進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗），制定合理的起始物料及中間體雜質(zhì)控制策略，提供雜質(zhì)限度的支持性研究信息。”
答：1、根據(jù)提供的起始物料合成工藝和COA（包括CDE發(fā)補(bǔ)明確提出的xx雜質(zhì)），建立起始物料的雜質(zhì)譜信息（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑，并明確是否有金屬催化劑和潛在基因毒），對有關(guān)物質(zhì)分析方法進(jìn)行必要的驗證，檢測3-6批起始物料。提供檢測數(shù)據(jù)和代表性圖譜。根據(jù)風(fēng)險和申報工藝路線，評估殘留溶劑等由起始物料可能引入的雜質(zhì)是否需要在起始物料中進(jìn)行控制（批檢測）。
2、分析：①CDE發(fā)補(bǔ)明確提出的起始物料中的xx雜質(zhì)在后續(xù)合成工藝的轉(zhuǎn)化-清除情況②分析API生產(chǎn)工藝中的工藝雜質(zhì)情況，③綜合國內(nèi)外藥典各論給出的鑒定雜質(zhì)，分析哪些是工藝雜質(zhì)及如何產(chǎn)生的等等。按照上述思路從工藝路線的首、尾分析，形成邏輯鏈條。
3、對于梳理后識別并需要控制的雜質(zhì)，根據(jù)風(fēng)險和總體控制策略，考慮在起始物料還是中間體中進(jìn)行控制。
問題20:制劑審評期間，原料藥（原狀態(tài)為A）遞交重大變更，會影響制劑的審評結(jié)論和時限嗎？這樣問主要考慮以下可能性：原料和制劑的審評老師不同；不論原料的補(bǔ)充申請是否批準(zhǔn)，CDE可以按照制劑提供的原料原始資料進(jìn)行審批；原料的重大變更對制劑影響有限，在制劑獲批后可以走備案或年報。
答：會有重大的影響。CDE不建議在審評期間遞交重大變更，重大變更會導(dǎo)致重新審評。
