目的：比較熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水的質(zhì)量。
方法：選取多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)的總出水口和總回水口共 4 個(gè)取樣點(diǎn)，每周取樣 1 次，連續(xù)取樣 28 周，按照《中華人民共和國藥典》（2020 年版）的注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水的性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度進(jìn)行評價(jià)。
結(jié)果：多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水的質(zhì)量均符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版）的要求，且熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水的電導(dǎo)率比多效蒸餾水機(jī)更低。
結(jié)論：相比多效蒸餾水機(jī)，熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水純度更高、質(zhì)量更好，更符合制藥用水的要求。
1、引言
注射用水在生物制藥的生產(chǎn)、配制過程中有多種用途，是最常見的原料[1]。有多種方法可以制備注射用水，其中熱壓式蒸餾法和多效蒸餾法是生產(chǎn)注射用水最常用的 2 種方法[2]。多效蒸餾法的主要過程是原料水首先進(jìn)入冷凝器和初級蒸餾冷卻器，再進(jìn)入第一效蒸發(fā)器后產(chǎn)生蒸汽，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的帶雜質(zhì)的水，在第一效蒸餾中產(chǎn)生的純蒸汽傳遞到第二效中，用于在較低壓力和溫度下產(chǎn)生第二效蒸餾的蒸汽。如此不斷重復(fù)，直至最后一效以及前面各效產(chǎn)生的蒸汽冷凝成注射用水。熱壓式蒸餾法的主要過程是原料水在排管中沸騰，生成的蒸汽通過氣液分離器去除蒸汽中的雜質(zhì)，純蒸汽進(jìn)入壓縮機(jī)從而產(chǎn)生更高的飽和壓力，壓縮產(chǎn)生的具有更高壓力的蒸汽被排放到管外的蒸發(fā)器中進(jìn)行冷凝并釋放其潛熱至管內(nèi)的沸水中，蒸汽在管外凝結(jié)成注射用水[3]。本文對熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水進(jìn)行連續(xù)檢測，以確保制備的注射用水符合制藥用水要求。
2、材料和方法
2.1注射用水的制備設(shè)備
本研究分別采用吉林華通制藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的 LD3000/6S 多效蒸餾水機(jī)和楚天華通醫(yī)藥設(shè)備有限公司生產(chǎn)的 VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機(jī)制備注射用水，均以純化水為原料水。
LD3000/6S 多效蒸餾水機(jī)（如圖 1 所示）利用列管降膜蒸發(fā)原理，受各效蒸發(fā)器不同壓力的驅(qū)動(dòng)，第一效產(chǎn)生的純蒸汽可作為下一效的加熱蒸汽，以此類推，經(jīng)過多效的換熱蒸發(fā)，原料水被充分汽化，各效產(chǎn)生的純蒸汽則在換熱過程中被冷凝成注射用水[4-5]，生產(chǎn)能力是 6 t/h。
圖1 LD3000/6S 多效蒸餾水機(jī)示意圖
VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機(jī)（如圖 2 所示）利用高能效蒸汽壓縮機(jī)壓縮，經(jīng)多級分離產(chǎn)生純蒸汽，通過壓縮機(jī)把電能轉(zhuǎn)換成熱能，提高二次蒸汽的熱焓，并使其繼續(xù)進(jìn)入蒸發(fā)器進(jìn)行汽水換熱，可最大限度地降低外部工業(yè)蒸汽的消耗，依靠蒸汽機(jī)械再壓縮技術(shù)實(shí)現(xiàn)低成本制備注射用水[5]，生產(chǎn)能力是 8~12 t/h。相比多效蒸餾水機(jī)，熱壓式蒸餾水機(jī)具有節(jié)約能耗、產(chǎn)水量大等特點(diǎn)[6-7]。
圖2 VCS12000/H 熱壓式蒸餾水機(jī)示意圖
2.2方法
2.2.1 檢測方法
對本公司 2019 年 1—7 月采用多效蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水和 2019 年 9 月至 2020 年 3 月采用熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的質(zhì)量進(jìn)行比較。取樣點(diǎn)分為熱壓式蒸餾水機(jī)和多效蒸餾水機(jī)的總出水口和總回水口 4 個(gè)點(diǎn)，取樣頻次為每周取樣 1 次，共取樣 28 周。檢測指標(biāo)包括性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度。
2.2.2 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
注射用水質(zhì)量指標(biāo)應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》（2020 年版）（以下簡稱《中國藥典》）的相關(guān)要求[8-9]。
2.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
所有數(shù)據(jù)為多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口和總回水口各 28 個(gè)注射用水的樣品檢測結(jié)果，采用 OriginPro 9.0 繪圖，采用 Excel 2013 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3、結(jié)果
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)注射用水總出水口和總回水口的質(zhì)量指標(biāo)，包括性狀、pH 值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度均符合《中國藥典》的相關(guān)要求。
3.1注射用水的 pH 值檢測結(jié)果
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的 pH 值范圍均為 5.9~6.4，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表 1），監(jiān)測數(shù)據(jù)總體趨勢平穩(wěn)（如圖 3、4 所示）。
表1 2種設(shè)備制備的注射用水的pH值指標(biāo)結(jié)果
圖3 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的pH值比較
圖4 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的pH值比較
3.2注射用水的電導(dǎo)率檢測結(jié)果
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的電導(dǎo)率范圍分別是 0.5~0.7 μS/cm 和 0.4~0.7 μS/cm（測定溫度為 25 ℃），熱壓式蒸餾水機(jī)出水口注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機(jī)的電導(dǎo)率（P<0.05），多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的電導(dǎo)率無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表 2），監(jiān)測數(shù)據(jù)總體趨勢平穩(wěn)（如圖 5、6 所示）。眾所周知，電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，水的電導(dǎo)率與水的純度呈負(fù)相關(guān)。因此，熱壓式蒸餾水機(jī)相比多效蒸餾水機(jī)制備的注射用水質(zhì)量更好。
表2 2種設(shè)備制備的注射用水的電導(dǎo)率指標(biāo)結(jié)果
圖5 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的電導(dǎo)率比較
圖6 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的電導(dǎo)率比較
3.3注射用水的總有機(jī)碳檢測結(jié)果
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)生產(chǎn)的注射用水的總有機(jī)碳的范圍分別為 0.06~0.14 mg/L 和 0.06~0.13 mg/L，無顯著性差異（P＞0.05），均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表 3）。總有機(jī)碳監(jiān)測數(shù)據(jù)為離線檢測，總體趨勢平穩(wěn)（如圖 7、8 所示）。
表3 2種設(shè)備制備的注射用水的總有機(jī)碳指標(biāo)結(jié)果
圖7 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的總有機(jī)碳比較
圖8 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的總有機(jī)碳比較
3.4注射用水的微生物限度檢測結(jié)果
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口和總回水口注射用水的需氧菌總數(shù)均為 0（遠(yuǎn)低于10 cfu/100 mL），無顯著性差異（P＞0.05），表明 2 種設(shè)備制備的注射用水微生物限度均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)（見表 4，如圖 9、10 所示）。
表4 2種設(shè)備制備的注射用水的微生物限度指標(biāo)結(jié)果
圖9 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總出水口注射用水的微生物限度比較
圖10 多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)總回水口注射用水的微生物限度比較
4、討論
中國、美國、歐盟、日本制備注射用水的方法主要有蒸餾法和反滲透（reverseosmosis，RO）法，其中，蒸餾法是國內(nèi)外公認(rèn)的首選方法[10]。隨著注射用水制備設(shè)備的發(fā)展，從塔式蒸餾器到多效蒸餾器再到氣壓式蒸餾器（也稱熱壓式蒸餾水機(jī)），制備的注射用水質(zhì)量逐步提升，設(shè)備能耗逐步降低[6，11]。第一代蒸餾水機(jī)——塔式蒸餾水機(jī)，因能耗高、生產(chǎn)技術(shù)落后、制備注射用水的質(zhì)量低，已被具有生產(chǎn)技術(shù)先進(jìn)、操作便捷、噪聲低、運(yùn)行穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)的多效蒸餾水機(jī)和具有耗能低、產(chǎn)量高等優(yōu)點(diǎn)的熱壓式蒸餾水機(jī)取代[12]。
多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)比較見表 5[10，12]。多效蒸餾水機(jī)的優(yōu)勢是采用傳統(tǒng)方法，可靠性高，但能耗較高。熱壓式蒸餾水機(jī)的優(yōu)勢是開機(jī)運(yùn)行所需的蒸汽壓力低，能滿足工業(yè)蒸汽緊張時(shí)的生產(chǎn)需求；原料水的電導(dǎo)率要求低；出水溫度較低，能滿足中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing prac－tice，GMP）中的注射用水可采用 70 ℃以上保溫循環(huán)的要求，也能防止紅銹的滋生；產(chǎn)水量大，且濃水排放量較低，更節(jié)水。熱壓式蒸餾水機(jī)僅用 11~16 kJ的壓縮功來回收釋放蒸汽中所含的約 1056 kJ 的潛熱。另外，熱壓式蒸餾水機(jī)中的熱交換器也有利于減少系統(tǒng)的能量消耗[13]，因此，熱壓式蒸餾水機(jī)的最大優(yōu)勢是在制水過程中熱效率較高。熱壓式蒸餾水機(jī)的核心是壓縮機(jī)，雖然經(jīng)過50 a 的發(fā)展，提高了壓縮機(jī)的可靠性，減少了壓縮機(jī)的噪聲和能耗，但其仍有一定的改造空間[6]。
無論是多效蒸餾水機(jī)還是熱壓式蒸餾水機(jī)，在制備注射用水用于生物制藥生產(chǎn)時(shí)，都要進(jìn)行持續(xù)的檢測，以確保其符合質(zhì)量指標(biāo)。因此，需要根據(jù)《中國藥典》評估各種質(zhì)量參數(shù)，如 pH 值、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素和硝酸鹽等，特別是反映注射用水質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)：電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素[12]。在制藥工業(yè)中，注射用水制水設(shè)備能穩(wěn)定運(yùn)行，制備的注射用水符合《中國藥典》要求，是生物制藥行業(yè)注射用水制備設(shè)備選用的要求[14]。本文采用的多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)運(yùn)行穩(wěn)定，連續(xù)監(jiān)測的 28 周注射用水的質(zhì)量均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)[9]。多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水，pH值范圍為 5.9~6.4，總有機(jī)碳范圍為 0.06~0.14，微生物限度值均為 0，符合并遠(yuǎn)低于《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)[9]，且均無顯著性差異。而熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水的電導(dǎo)率顯著低于多效蒸餾水機(jī)，其他指標(biāo)包括性狀、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發(fā)物、重金屬和細(xì)菌內(nèi)毒素均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)。這表明多效蒸餾水機(jī)和熱壓式蒸餾水機(jī)均能制備符合要求的注射用水，并且熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水純度更高、質(zhì)量更好。另外，熱壓式蒸餾水機(jī)具有節(jié)約能源并降低成本的優(yōu)勢。目前，熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水監(jiān)測結(jié)果的相關(guān)文獻(xiàn)較少，本文提供了熱壓式蒸餾水機(jī)用于制備注射用水的示例，并證明熱壓式蒸餾水機(jī)應(yīng)用于生物技術(shù)制藥中的可靠性。
本研究尚未對熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水進(jìn)行日常監(jiān)控，不足以評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。在季節(jié)更替方面，熱壓式蒸餾水機(jī)制備的注射用水質(zhì)量情況仍待進(jìn)一步研究。
參考文獻(xiàn)
[1] 任紅雨，周立法． 蒸汽壓縮工藝制備注射用水的水質(zhì)與節(jié)能降耗探析[J]． 化工與醫(yī)藥工程，2016，37（5）：54-58．
[2] 何聽． 注射用水系統(tǒng)設(shè)備的選型及輸送方式[J]． 機(jī)電信息，2012（11）：31-38，44．
[3] GSELL G． Water systems utilizing multiple effect and vaporcompression technologies compared[EB/OL]. [2021-03-15].https://www.researchgate.net/publication/237432645_Water_Systems_Utilizing_Multiple_Effect_and_Vapor_Compressi -on_ Technologies_Compared.
[4] 鄭光輝． 注射用水的制備方法及應(yīng)用[J]． 廣東化工，2013，40（19）：80-81，90．
[5] 李光達(dá)，石秀菊，劉永剛． 注射用水的制備工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制研究[J]． 機(jī)電信息，2015（29）：1-11．
[6] 裘時(shí)旸． RY1000 型熱壓式蒸餾水機(jī)[J]． 水處理技術(shù)，1991（5）：45-49．
[7] 劉德勝． 熱壓式蒸餾水機(jī)節(jié)能特點(diǎn)及節(jié)能效益[J]． 中國新技術(shù)新產(chǎn)品，2019（22）：50-51．
[8] 呂峰． 生物制藥中注射用水系統(tǒng)研究[J]． 化工設(shè)計(jì)通訊，2018，44（11）：198-199．
[9] 國家藥典委員會． 中華人民共和國藥典[M]． 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020．
[10] 王立江． 制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制備系統(tǒng)技術(shù)的探討[J]． 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2018，49（9）：1 230-1 238．
[11] 勵(lì)縵兮． 試述制取注射用水技術(shù)的發(fā)展動(dòng)向[J]． 軍隊(duì)衛(wèi)生裝備，1986（1）：14-18．
[12] 張功臣． 制藥用水系統(tǒng)[M]． 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2016．
[13] GSELL G V，NUNEZ C，SMITH -PALMER M． Advances invapor compression technology for the production of USP purified water and water for injection[J]． Pharm Eng，2013，33（2）：20-30．
[14] 楊小兵． 注射用水系統(tǒng)中幾個(gè)問題探討[J]． 甘肅科技，2004（4）：76-78．
本文作者趙書藝、韓祥東、趙小潔、祁軍、徐永浩、張齊明、勾洋梅、劉曉，蘭州蘭生血液制品有限公司，來源于醫(yī)療衛(wèi)生裝備，僅供交流學(xué)習(xí)。
