本文導讀
本文收集了美國FDA批準上市鼻噴霧劑產品中鼻腦給藥相關產品的說明書信息，并對比分析了不同品種說明書信息間的共性和差異，為未來國內鼻用制劑的開發提供參考。
1、 FDA說明書的主要內容
美國FDA在藥品說明書和標簽等方面的監管要求較為完善，處方藥說明書由要點、目錄和處方信息3個部分構成。處方信息中的臨床藥理和臨床試驗部分是新藥研發的關鍵信息，產品獲批后上市后臨床試驗的相關信息也應更新補充于說明書中。
需注意的是，FDA已批準的鼻腦給藥相關鼻噴霧劑產品中，特殊人群除常規的孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人和肝腎功能不全人群外，還包括呼吸功能受損人群。此外，產品說明書的最后一部分提供了詳細的藥物準備、給藥、操作、貯存和處理等信息，并附有關于使用方法的詳細圖文解釋，便于患者了解使用。
2、 FDA批準的鼻腦給藥相關鼻噴霧劑產品
經對FDA藥品數據庫檢索發現，截至2023年8月，共有15個鼻腦給藥相關的鼻噴霧劑產品。
FDA批準的鼻腦給藥相關鼻噴霧劑
3、非臨床安全性評價與說明書中載錄信息
在已獲FDA批準的鼻腦給藥途徑相關鼻噴霧劑產品中，1個產品屬于新分子實體，1個屬于新活性成分，其他均為已有活性成分的改劑型或新制劑/新生產商產品。通過說明書載錄信息可以看出，對于不同類型的產品，非臨床安全性評價的策略與研究內容各有差異。
Zavzpret®是采用新分子實體的一類NDA鼻腦給藥制劑，其非臨床評價較完整。說明書中載錄的非臨床毒理信息包括鼻內給藥的致癌性試驗、體內和體外遺傳毒性試驗，在生殖毒性試驗中為增加系統暴露量采用了皮下給藥。在該品種的毒性評價中，由于鼻內給藥后系統暴露量低，因此在大鼠和猴中增加了皮下給藥途徑，同時使用了鼻表面積歸一劑量(局部毒性)與血漿暴露系統毒性確定安全范圍。
Spravato®是采用新活性成分的二類NDA鼻腦給藥制劑，活性成分為鹽酸艾司氯胺酮，其注射劑作為全身麻醉劑已有長期用藥歷史。在Spravato®的非臨床安全性評價中包括了安全藥理學、大鼠與犬中的長期鼻內給藥毒性試驗、鼻內給藥生殖毒性評價、體外和體內遺傳毒性試驗、神經毒性試驗(鼻內與皮下給藥)、致癌性試驗等，其中致癌性試驗分別使用了鼻內給藥(大鼠)與皮下給藥(轉基因小鼠)。
相對于新分子實體，改劑型產品的非臨床評價更加遵循“具體問題具體分析(case by case)”原則，可以引用活性分子原劑型品種的已有信息，但仍需要根據品種特性開展針對性評價。FDA《改變制劑處方和變更給藥途徑的非臨床安全性評價技術指導原則》中提出，對于改變給藥途徑的鼻內給藥品種推薦進行擬用途徑開展單次和/重復給藥毒性試驗，包括完全的組織病理學檢查，其中短期研究(2~4周)應包括2個物種，包括至少1種非嚙齒類，在最合適物種中進行長期(可達6個月)研究，具體給藥時間一般遵循ICH M3或ICH S9的建議。本文以近年批準的伐尼克蘭、鹽酸納美芬為例，分析其非臨床評價與說明書載錄信息。
鼻噴霧劑伐尼克蘭Tyrvaya®的活性成分為酒石酸伐尼克蘭。作為新分子實體，酒石酸伐尼克蘭片Chantix于2006年獲批(現已退市)用于尼古丁成癮的輔助治療。在Tyrvaya®的非臨床評價中，遺傳毒性、致癌性、生殖毒數據均引用了Chantix的已有數據，另開展了兔28 d重復經鼻給藥、大鼠28 d重復經鼻給藥、兔6個月鼻內滴注給藥伴隨毒代分析，并在長期給藥毒性試驗中同時評價了眼、鼻毒性。
鹽酸納美芬鼻噴霧劑Opvee®的活性成分為鹽酸納美芬，其注射劑Revex®于1995年作為NME獲批(現已退市)。申請人在犬中評價了鼻內給藥對心血管系統和呼吸系統的安全藥理學，分析了口服(大鼠)與靜脈(兔)重復給藥的藥動學(pharmacokinetics，PK)特征，在犬中進行了單次鼻內給藥的毒性和毒代分析，在大鼠與犬中開展了28 d重復經鼻給藥伴隨毒代分析，并在重復給藥試驗中評價了局部耐受性。通過PK數據，橋接了Revex®的生殖和發育毒性數據，Opvee®說明書中載錄的生殖毒性數據包括了大鼠與兔口服、兔靜脈給藥數據，未開展致癌性評價(該品為單次給藥)。由于Opvee®中使用了新輔料十二烷基麥芽糖苷，申請人還根據指導原則開展了對新輔料的相關評價，部分數據引用自新輔料的藥物主文件(drug master file，DMF)。
由上述分析可以發現，對于改變給藥途徑的新制劑，由于靶點和作用機制等信息較為明確，可以借鑒、引用或橋接具有相同活性成分藥品的已有研究資料，同時對于新的給藥途徑的新制劑則需開展必要的毒理學研究，并評價局部刺激性，局部刺激性評價可以在重復給藥等試驗中伴隨開展。
4、臨床研究情況
通過對FDA批準的不同類型鼻腦遞送產品的臨床研究開展情況的分析，可以看出申報類型為新分子實體及新活性成分時都進行了相對完整的安全性和有效性研究，而在已有活性成分改劑型品種的臨床研究中，均會引用已有制劑的研究數據。
新分子實體Zavzpret®說明書中詳細列出了支持其安全性和有效性的4項臨床研究數據。基于品種對藥物本身特性、內在和外在影響因素進行了有效性和安全性的綜合評價。
對于含有新活性成分的Spravato®，雖然消旋體氯胺酮注射液在臨床上已被廣泛使用，但Spravato®與原有品種在適應證、劑型、規格、用法用量、給藥途徑、使用人群等方面均不同，對不同角度的PK、藥效學(pharmacodynamics，PD)、多個內在和外在安全性影響因素均進行了獨立的臨床藥理研究。Spravato®說明書中除了“藥物濫用”和“依賴性”部分引用氯胺酮注射液的已有數據外，其余數據資料均來源于自身的臨床試驗。
改良型新藥因具有研發風險低，回報率高和生命周期長等優勢，已成為新藥研發的熱點方向。其中，鼻噴霧劑伐尼克蘭Tyrvaya®正是以原研藥酒石酸伐尼克蘭片的3類NDA途徑申報獲批。該品種基于與口服制劑的相對生物等效性試驗結果，在直接鼻內噴霧制劑和口服制劑之間建立了PK橋接。在該品種的臨床藥理研究中，除了上述生物利用度研究，進一步開展了2項多劑量、隨機對照研究，對1個主要終點(淚試驗評分)和2個次要終點(眼干燥評分、角膜熒光素染色評分)進行評估，以實現劑量探索研究并對有效性和安全性進行了驗證；還針對主要終點(淚試驗評分)開展了12周的長期安全性臨床評價。
另外，Opvee®鼻噴霧劑和Revex®注射劑之間建立臨床數據橋接后，申請人圍繞劑量與給藥途徑、起始治療、持續時間及穩定阿片類藥物激動作用下的藥物效應開展了2項PK和1項PD研究。
不同申報類型及同一類型但不同品種間鼻腦給藥鼻噴霧劑說明書中臨床研究數據的來源均存在差異。具體情況與活性成分的藥理數據、已有研究的可橋接性、產品的安全性和風險可控性等因素有關。
5、與給藥方式相關的不良反應
藥物在體內的吸收、分布和起效時間隨給藥方式的變化而變化，因此除藥物的藥理作用、劑量和劑型等因素外，藥品的不良反應也與給藥方式密切相關。鼻腔給藥是一種非侵入式給藥方式，但其在患者體內的PK特性與靜脈給藥相似，因此可作為一種注射給藥的替代方法，用來改善患者的用藥依從性，同時可以避免與注射點反應有關的不良反應，以舒馬曲坦為例，見下表。
說明書載錄的舒馬曲坦不同給藥方式的不良反應
與口服制劑相比，鼻腦給藥制劑的腦部靶向性更好，生物利用度更高，能降低藥物的肝腎毒性和全身不良反應，以佐米曲普坦為例，見下表。
說明書載錄的不同給藥方式佐米曲普坦的不良反應
味覺異常、鼻腔不適和鼻腔/鼻竇功能紊亂等鼻腔反應是鼻腦給藥制劑所特有的不良反應。除了這些與鼻局部功能有關的不良反應外，鼻腦給藥制劑的不良反應一般與其已上市的注射或口服制劑產品相似。
值得注意的是，與口服片劑相比，佐米曲普坦的鼻腦制劑新增了胸痛、胸悶、胸緊和胸口沉重等心血管不良反應，但根據舒馬曲坦說明書，其鼻腦制劑避免了其皮下和口服劑型的相關心血管不良反應。
另一方面，同一藥物不同產品的鼻腔不良反應存在不同，見上表。這可能與不同鼻噴裝置的噴霧特性有關，也可能與給藥操作步驟中呼吸配合要求和噴頭朝向要求的不同有關，見下表。
舒馬曲坦鼻腦制劑關鍵給藥操作要求對比
6、小結
鼻噴霧劑在技術上屬于藥械組合產品，與傳統口服制劑相比，其給藥方式更加復雜，需在說明書中加入額外的裝置使用指導信息。本文對FDA批準的鼻腦給藥途徑相關鼻噴霧劑的說明書內容進行了匯總分析，對比了不同注冊類型的非臨床和臨床研究信息內容和不良反應，以期為未來國內鼻腦制劑的開發及說明書撰寫提供參考。鼻腦制劑的研究者或注冊申請人在開展相關研究前，應根據相關法規和指導原則進行科學試驗設計，還可參考已上市同類藥品的說明書信息，必要時向審評部門申請溝通交流，以制定更加科學合理的研究計劃。
來源：鄭淇文,高靜,梅蕾蕾,崔雪子,陳一飛.美國FDA批準鼻腦給藥相關的鼻噴霧劑說明書分析[J].中國現代應用藥學,2023,40(20):2872-2877.
