前交叉韌帶（Anterior cruciate ligament, ACL）是膝關節內連接股骨與脛骨的重要解剖結構，其主要作用是限制脛骨向前過度移位，與膝關節內其他結構共同維持膝關節的穩定性[1]，并使人體完成各種復雜和高難度的下肢動作。當脛骨過度的前后移位、膝關節過度的內外旋和膝關節過度的屈伸運動時，都可能在韌帶起止點或是韌帶的本身發生撕裂和斷裂。膝關節解剖形態、性別、遺傳因素以及神經肌肉功能等均是ACL損傷的獨立危險因素[2]。
前交叉韌帶的損傷可能是接觸性的或非接觸性的，大多數是由非接觸性機制引起的，如在跑步或跳躍時突然減速和改變方向。據報道，參加同樣的運動和活動的情況下，非接觸性前交叉韌帶損傷的女性患者發生率是男性患者的2-8倍，極少數為交通傷及接觸性運動損傷[3-4]。
一、前交叉韌帶重建產品
目前國內外用于前交叉韌帶重建的移植物有自體肌腱、同種異體移植物、人工韌帶等。
（一）自體移植物
自體移植物是國內外診療指南中重建前交叉韌帶的首選方式[3-4]。自體移植物的優勢在于無排異反應和傳染性疾病，且費用低、愈合快，不存在消毒和儲存的問題[1]。當前自體移植物運用最廣泛的是骨-髕腱-骨（B?PT?B）、腘繩肌和股四頭肌腱等[5]。然而，采用自體肌腱也存在一系列的問題，如骨-髕腱-骨（B?PT?B）導致膝前疼痛，髕韌帶縮短、髕骨骨折等，獲取自體腘繩肌可能引起隱神經損傷等[6]，故而催生了一系列的同種異體移植物、高分子人工韌帶等產品面世，下面將分別介紹該類產品的上市及審批情況。
（二）同種異體移植物
同種異體移植物具有無取腱處并發癥、手術時間短、無術肢伸屈膝機制改變、關節纖維化風險低等優點[1]。通過檢索文獻可知，臨床上雖有較多國內醫生已經采用同種異體肌腱進行前交叉韌帶重建，國內批準產品當前有3款產品。在美國，同種異體肌腱由組織庫管理并滿足組織庫協會（AATB）的相關要求，通過FDA數據庫檢索中未見用于前交叉韌帶重建的同種異體肌腱單獨被審批通過，僅能查詢到帶有預編縫線的同種異體肌腱產品，這些產品的肌腱多由美國非營利性組織庫如LifeNet Health、MTF Biologics、AlloSource等或盈利性組織庫則有Regeneration Technologies,Inc.(RTI)、LifeCell、Osteotech等所提供[7]。目前美國已批準用于前交叉韌帶重建的帶有同種異體肌腱的產品主要通過510（K）途徑進行申報，具體申報批準信息匯總如表1。
表1 美國帶有同種異體肌腱的產品批準情況
美國對于同種異體肌腱的來源監管同中國類似，都需對供體的血清進行一系列檢測，如艾滋病病毒抗體（HIV-1/HIV-2）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBs）、丙型肝炎病毒表面抗原（HCV）,梅毒等，根據美國這3個申報產品來看，還對乙肝核心抗體、人類T嗜淋巴細胞病毒抗體（I/II）進行了檢測。除此之外，這3個產品都提供了尸體試驗來驗證產品對于交叉韌帶重建的可行性。
（三）高分子人工韌帶產品
由于自體肌腱從患者自身獲取，存在一定創傷，且來源有限，而同種異體肌腱存在免疫排異等風險，且肌腱移植物與骨關節相關結構需經歷長達2年的“再韌帶化”過程。因此，高分子韌帶產品成為了人類的新嘗試。據文獻報道，境外上市的用于前交叉韌帶重建的高分子人工韌帶，有原材料為聚四氟乙烯的Gore-Tex韌帶、聚丙烯為基材的3M Kennedy韌帶增強裝置（LAD）以及Stryker Dacron 人工韌帶假體。然而，上述人工韌帶重建前交叉韌帶術后長期隨訪的結果較差，反應性滑膜炎、人工韌帶固定不穩甚至斷裂、磨損存在纖維顆粒等并發癥的頻有發生[8]。
國內對于采用高分子人工韌帶進行前交叉韌帶重建有相關共識表明，聚對苯二甲酸乙二醇酯老化對于前交叉韌帶重建的遠期療效影響仍不明確，且依然存在滑膜炎、關節感染的風險[9]。因此，在某公司上市的“人工韌帶及附件”的審評意見中要求需警惕永久植入體內后反復受力斷裂的風險。對交叉韌帶有長期高要求使用的患者，醫生需綜合對比不同移植物優劣，選擇恰當的移植物并且需追蹤遠期的安全性、有效性。
（四）組織工程人工韌帶
理想的組織工程韌帶支架材料應具有良好的生物力學性能和生物相容性，且具有適宜的降解速度。據文獻報道，目前用于組織工程人工韌帶的支架材料有天然生物材料(如膠原、蠶絲、異基因細胞外基質支架)以及合成可降解材料(如聚羥基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯丙交酯)兩大類。其中，膠原纖維是構成韌帶的基本結構物質，具有較高的抗張強度。黏膜下層是一種天然、無細胞、可生物降解的細胞外膠原基質，這種無細胞基質主要由螺旋交織的I型和III型膠原組成，可通過小腸黏膜下層、膀胱和輸尿管制取[8]。
經檢索，目前有一款該類組織工程人工韌帶在美國上市。2020年6月，Miach Orthopaedics公司通過De Novo途徑上市了一款可吸收前交叉韌帶修復產品BEAR® Implant。該產品由牛細胞外基質膠原組成，適用于經MRI證實的ACL完全斷裂的年齡至少為14歲的骨骼成熟患者。此外，該適用人群必須有一個能連接到脛骨可進行修復的ACL殘端。產品使用時，需在手術過程中取10ml自體血，BEAR® Implant將自體血穩定在撕裂的韌帶兩端的縫隙中，經過8周左右，該處就形成了纖維血管組織。
通過FDA官方披露可知，該產品開展了一系列臺架試驗，如生物化學表征包含了蛋白質含量、DNA含量、磷脂、蛋白活性、糖胺多糖（GAG）含量、電泳法蛋白質表征和細菌內毒素等，其他性能還包括密度、血液吸收量、克氏針膝蓋功能性測試等。動物試驗評估了8周內器械吸收的組織切片和韌帶愈合的生物力學性能等等。
該產品同時開展了臨床試驗研究，臨床試驗包含一項可行性研究和關鍵性研究。其中關鍵性研究是一項隨機（2：1）對照非劣效試驗。其對照組選用腘繩肌或骨-肌腱-骨，總樣本量為109人。術后，受試者接受規定的物理治療方案，并在1-2周、6周、3、6、12和24個月進行隨訪。主要有效性評價指標為術后2年的國際膝關節文獻委員會 (IKDC)評分和KT測量的AP膝關節松弛度測試。次要有效性指標有包括6個月/12個月通過手持式測力計測定胭繩肌肌力（優效）、術后6個月/12個月胭繩肌與股四頭肌的比值（優效）、術后12個月ACL恢復指數（RSI）（優效）以及KOOS評分等。安全性指標為不良事件等。
結合非臨床和臨床試驗結果，FDA認為該產品受益大于風險。
二、對于審評工作的思考
當前，對于同種異體移植物、組織工程人工韌帶等未建立相關專門標準、指導原則等, 隨著新材料新產品的不斷涌現，審評員應緊密跟蹤了解新產品的國內外審批上市經驗、不斷更新了解已上市產品的不良事件、現有臨床專家共識、指南等，以更好地評估產品的風險和受益，科學地引導申報企業充分論證產品的安全有效性。
參考文獻：
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[9] 陳天午.采用新一代人工韌帶重建前十字韌帶的關鍵技術和不良事件——基于改良Delphi法制訂的中國專家共識（二）[J].中國修復重建外科雜志,2022,36(09):1047-1055.
