口服給藥是首選的給藥途徑，口服藥物的生物利用度在藥物發現階段先導物選擇中起著重要作用，并且是許多新藥開發決策的關鍵?？诜锢枚热Q于許多因素，主要包括藥物滲透性、溶解性、溶出率、首過代謝和外排轉運等。在這些因素中，低滲透性和低溶解度是導致口服生物利用度低的最常見原因。
1997年，Lipinski等提出了藥物的“5法則”，該法則成為預估口服藥物吸收的參考。因此，根據此原則也提出了許多預測口服生物利用度的方法。預測方法主要關注藥物特性，即通過脂質膜的溶解度和滲透性。對大部分藥物來說是有用的，但對于通過轉運蛋白吸收的藥物，如β-內酰胺類抗生素、血管緊張素轉換酶抑制劑和核苷類抗病毒藥物，往往無法達到理想效果。此外，早期預測生物利用度的方法還忽略了一些因素，如潛在的高系統性前和/或首過代謝以及對外排泵的易感性，包括p -糖蛋白(Pgp)或多重耐藥蛋白(MRPs)，這些因素對某些類型的藥物生物利用度有重大影響。為提高口服生物利用度而制定的策略如圖1所示，通常組合使用。充分了解藥物低生物利用度的原因和首選吸收途徑，以及不同途徑對藥物代謝和藥代動力學特征的影響，從而制定提高藥物生物利用度的有效策略，是早期成功選擇特定候選藥物的關鍵。
圖1 提高口服藥物生物利用度的思路
黃連素（Berberine，BBR）是一種季銨異喹啉類生物堿，具有許多藥理活性，結構如圖2所示。BBR在大鼠和人類中的口服生物利用度相當低，因此BBR的臨床應用受到限制。在生物制藥分類系統（BCS）中，BBR被歸類為高溶解度和低滲透性的BCS III類藥物。BBR是一種具有低親脂性的陽離子離子化化合物。BBR的溶解度低，特別是在酸性條件下易形成鹽，如BBR氯化物。此外，BBR與各種有機陰離子形成親脂性離子對絡合物。BBR是ATP依賴性外排轉運體、P-糖蛋白（P-gp）和細胞色素P450（CYPs）的底物，在小腸和肝臟中大量表達。
圖2 BBR及其兩種親脂性代謝產物BRB和DHBBR的化學結構
大鼠靜脈（iv）輸注15分鐘，門靜脈內（portal）輸注15分鐘，胃內（ig）或十二指腸內（id）給藥BBR。BBR的劑量和血漿AUC0-36h分別為：ig，100mg/kg，57.9ng·h/mL；id，100 mg/kg，59.3 ng·h/mL；portal，4 mg/kg，466.0 ng·h/mL；iv，4 mg/kg，649.2 ng·h/mL。未被吸收的BBR部分占總劑量的56%，其中32%從大鼠糞便中檢出，24%在口服（胃內）給藥36小時后從整個胃腸道中檢出，表明Fa（the fraction absorbed by the intestinal membrane，Fa)為44%。使用口服和靜脈注射數據估計的絕對口服生物利用度（F）為劑量的0.356%。Fh的值估計為Fh=4 mg/kg劑量下的AUCportal /AUCiv，Eh的值估算為Eh=1-Fh，分別為71.8%和28.2%。通過F除以（Fa x Fh）估計的Fg值為1.13%，表明Eg=98.87%。這意味著口服給藥后門靜脈中完整的BBR（Fa x Fg=0.497%的劑量），表明通過在大鼠中肝首過代謝（Eh=28.2%）而進一步降低到0.356%。與AUCig和AUCid相比，在從胃向十二指腸的過渡過程中，BBR略有降解（約為劑量的2.4%）。
在10、20、40和60分鐘時，大鼠原位空腸環中BBR的Fa吸收率分別為19.1%、26.5%、26.8%和33.6%?？诜﨎BR（200 mg/kg）的大鼠在48小時內的尿液排泄率為BBR劑量的0.0939%，在24小時內的膽汁排泄率為9.2×10−6%，在48小時后的糞便排泄率為22.74%。此外，當大鼠口服BBR（48.2 mg/kg）時，BBR 84小時的累積尿排泄率為0.0101%，36小時的膽汁排泄率為0.174%，84小時的排泄率為劑量的8.43%。
BBR的絕對口服生物利用度非常低，低于劑量的1%，主要是由于腸首過代謝高（Eg，超過吸收量的98%）、腸吸收不足（Fa，約為劑量的50%）和肝首過代謝（Eh，其中20-30%到達門靜脈）。BBR的腸道吸收不足是由于低溶解度和P-糖蛋白（P-gp）介導的外排轉運。BBR與各種陰離子鹽形成親脂性鹽/離子對絡合物，并且絡合物的溶解度根據反離子而變化。此外，BBR可引起P-糖蛋白介導的藥物-藥物相互作用。腸道CYPs介導的首過代謝是BBR口服生物利用度的主要降低因素。許多活性代謝產物是在腸道首過代謝后產生的。黃連素膽汁分泌的II期代謝產物被微生物群β-葡萄糖醛酸酶/硫酸酯酶水解并進行腸肝循環。腸道微生物群介導的代謝產生親脂性代謝產物，包括具有更高分布體積的活性代謝產物小檗紅（BRB）和二氫黃連素（DHBBR）。BRB在腸/肝中代謝為葡萄糖醛酸結合物，進行腸肝循環并發揮藥理活性。BBR藥代動力學特性如圖3所示。
圖3 BBR藥代動力學特性
大鼠體內BBR生物利用度數據的藥代動力學分析顯示，口服生物利用度受到廣泛的腸道首過代謝、低溶解度和P-gp介導的外排轉運導致的膜通透性不足以及肝臟首過代謝的限制。根據理化性質（低溶解度、鹽/離子對復合物的形成）和藥代動力學性質（P-gp/CYPs的底物、廣泛的腸道首過代謝），開發了各種劑量制劑來提高BBR的口服生物利用度，如圖4所示。
圖4 提高BBR口服生物利用度的制劑
配方增加了溶解速率/溶解度，有P-gp抑制劑的制劑，有表現出P-gp和/或CYPs抑制劑的增溶劑的制劑，有吸收促進劑的制劑，有胃/十二指腸滯留制劑，脂質制劑，針對淋巴轉運的制劑，增加親脂性的物理化學修飾。在這些制劑中，可以減少腸道首過代謝的制劑，如含有對P-gp和CYPs具有抑制作用的增溶劑的配方和含有吸收促進劑如C10、SDC或SNAC的配方，顯著提高了BBR的口服生物利用度。確定哪個器官（腸或肝）負責BBR的廣泛代謝；研究可以避免首次通過代謝的其他給藥途徑，如口腔、鼻腔、直腸和舌下給藥，對于提高BBR的生物利用度也很重要。利用腸道菌群介導的親脂性代謝物，如具有高膜通透性和更大分布體積的活性代謝物BRB和具有低P-gp外排比的BBR前體DHBBR，可以有效地分布到大腦，這是增強BBR體內藥理活性的另一個重要思路。
參考資料:
1. DOI: 10.1517/17425247.2.3.419
2. DOI: 10.2174/1574892809666140917103834
3. DOI: 10.1080/17425255.2023.2203857
4. DOI: 10.1080/17425255.2023.2203858
