當地時間12月12日，歐盟發布MDCG-2021-6 Rev.1 MDR法規下臨床調查Q&A，這是時隔數年后MDCG小組再次更新有關臨床調查的問答文件，本次文件增加了19個問答問題，更新了11個回答，更新了2個問題，內容全面詳實。
本文就本次增加的19個問題進行精翻，幫助廣大制造商更好體會歐盟針對臨床試驗的要求。
指南介紹
本文件適用于在MDR法規范圍內進行的器械臨床研究的發起人。本文件可能在適當的時候補充進一步的問題和答案。
在本文檔中，術語“醫療器械”的含義與MDR 相同，即，就MDR 而言，MDR Annex十六中列出的醫療器械、醫療器械附件和適用于MDR 的產品，以下應稱為“器械”
此外，術語“臨床調查”的使用與MDR Article條第2款(45)的含義相同，即“任何涉及一個或多個人體受試者的系統調查，用于評估器械的安全性或性能”。
雖然臨床調查在MDR 中有明確的定義，但有時也有必要提到有些研究不符合這一定義，以便在MDR 第六章和 AnnexXV的規定適用和不適用之間劃清界限。為此目的，使用了更廣泛的術語"臨床研究"，為本指南的目的，它涵蓋了在涉及人體的醫學研究中進行的研究，包括藥物臨床試驗、器械臨床調查和體外診斷器械臨床性能研究，以及在臨床環境中進行的其他研究，其中不一定涉及藥物或器械等產品。
此外，申辦者需要意識到，MDR 并沒有詳細說明臨床研究的倫理審查。因此，有必要檢查與提交倫理委員會有關的國家要求，如果適用，確保倫理委員會和主管當局能夠訪問更新文件的相同版本。
PART/1 新增問答部分
2、對器械進行臨床研究時，除MDR外是否還需要考慮其他立法?
MDR 允許，并且在某些方面要求成員國制定國家立法，例如倫理委員會的審查和授權程序、向受試者提供醫療保健的責任、研究者資格、受試者的法定代表、損害賠償制度、主管當局的指定以及MDR Article 82下臨床調查的額外要求。有關適用國家立法的支持，請訪問國家主管當局和倫理委員會。
此外，除了MDR 之外，還有其他可能適用的歐盟立法，這取決于是否在同一臨床研究中研究了器械以外的其他產品，例如歐盟法規536/2014 (CTR)(下面的問題14和15中提供了更多信息)和IVDR法規。
遵守MDR 并沒有消除保薦人遵守歐盟或成員國頒布的其他相關立法的義務，這在上面沒有特別提到。
4、是否所有涉及使用器械的臨床研究都被視為MDR 定義的臨床研究?
不，在某些情況下，器械用于臨床研究，但其范圍不是進行涉及一個或多個人類受試者的系統調查，以評估所使用器械的安全性或 性能。例如，藥品的臨床試驗可能涉及測定血壓或血氧飽和度。這將需要使用設備，但由于用于血壓/血氧飽和度的器械的安全性或 性能未被評估，因此此類研究將不被視為臨床研究，并且這些研究中使用的器械不是MDR 定義的研究性器械。
5、MDR 要求是否涵蓋了所有器械的臨床調查?
MDR 包括旨在收集臨床證據以證明器械符合性的臨床調查的要求，以及關于其他類型臨床調查的基本要求。
作為合格評定目的臨床評價的一部分進行的臨床研究在MDR Article 62(1)中進行了規定，需要按照MDR 第62-81條的規定進行設計、授權、實施、記錄和報告。此類臨床研究可能有一個或多個目的，例如建立和/或驗證性能、臨床益處、臨床安全性或任何不良副作用。
MDR Article 74列出了CE認證器械的一些臨床調查的特殊要求，另見下文問題11。
其他臨床研究，即Article 62(1)和Article 74(1)均不適用的臨床研究，屬于Article 82 的適用范圍，該條列出了適用于所有此類臨床研究的最低要求，并允許成員國制定額外的國家要求。對于此類臨床研究，您必須檢查并遵守臨床研究所在各成員國的適用國家規定。
14、醫療器械和藥品組合的臨床研究是否符合臨床研究的MDR 要求?
含有藥的器械
根據MDR Article 1(8)，一個器械作為一個組成部分，包含了一種物質，如果單獨使用，將被視為藥品，并且具有輔助器械的作用，則應根據MDR 進行評估和授權。符合MDR Article 2(45)臨床調查定義的器械臨床研究，符合MDR 臨床研究要求。
然而，如果藥用物質的作用是主要的，而不是輔助的，則整體產品應受2001/83/EC21指令、法規(EC)No 726/200422(如適用)的管轄。在這種情況下，MDR Annex I中規定的相關通用安全和性能要求應適用于器械部件的安全和性能。 此類整合產品的臨床研究可被視為符合法規(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例。
用于管理藥品的器械
根據MDR Article 1 (9)，任何用于給藥的器械都應受MDR 的管轄。符合MDR Article 2 (45)臨床調查定義的器械臨床研究，符合MDR 臨床研究要求。
但是，如果用于給藥的器械和藥用產品的組合方式使其形成一個不可分割的產品，且該產品僅用于給定的組合，且不可重復使用，則該單個產品應受2001/83/EC指令或(EC) No 726/2004法規（如適用）的管轄，在這種情況下，就器械部分的安全和性能而言，應適用 MDR Annex I 中規定的通用安全和性能要求。此類整合產品的臨床研究可被視為符合法規(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)規定的臨床試驗。
本指南Annex III中的流程圖有助于確定臨床調查的MDR 要求何時適用于醫療器械和藥品組合的臨床研究。
15、申辦者應遵循哪種監管途徑來開展臨床研究（調查），以收集藥品和用于給藥的器械的臨床數據，但該藥品和器械不是一個整體？
藥品和醫療器械在管理時不是單一的整體產品，受兩個不同的法律框架管轄。 即使它們是共同開發和/或用于特定組合，也是如此。
因此，為器械和藥品收集數據的臨床研究必須符合與MDR下醫療器械臨床調查相關的監管要求以及藥品臨床試驗的監管要求，這些試驗受法規(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)管轄。
如果器械上的數據是為合格評定目的而收集的，則適用MDR Article 62。
16、歐盟是否有針對器械和藥品聯合研究的通用程序？
沒有，醫療器械的臨床研究受MDR法規監管，而藥品的臨床試驗受法規(EU) 536/2014人用藥品臨床試驗條例(CTR)監管。對于條例所預見的合并研究，沒有專門的程序，因此，目前沒有統一的程序。
因此，臨床研究的設計必須滿足這兩項規定。在管理方面，聯合研究必須作為MDR 下器械臨床調查的通知或申請提交，并作為CTR下的藥品臨床試驗提交。
然而，提交所需的研究文件(如果適用)可能部分重疊。請注意，每個申請程序本身必須足夠，不能引用其他申請程序中的文檔，因為它們是在單獨的系統中處理的。鼓勵這些臨床研究的申辦方參考可通過國家主管部門網站獲取的國家指南。
臨床研究必須有適當的設計，以實現這兩項法律的預期目的。因此，就器械而言，應考慮到 MDR 62或82的規定。
17、根據MDR ，可用性測試是否被視為臨床調查?
歐盟協調化標準EN 62366-1
•可用性被定義為用戶界面的特性，它能確定 用戶界面的有效性、效率、易學性和用戶滿意度（第 3.16 節）。用戶滿意度的特性（第 3.16 節）
注1:可用性的所有方面，包括有效性、效率和用戶滿意度，都可能增加或降低醫療器械的安全性。
•可用性測試被定義為在指定的預期使用環境中，與預期用戶一起探索或評估用戶界面的方法(第3.19節)。
•用戶界面被定義為用戶和醫療器械交互的手段(第3.26節)
注1:隨附文件被認為是醫療器械及其用戶界面的一部分。
注2:用戶界面包括與用戶交互的醫療器械的所有元素，包括醫療器械的物理方面以及視覺、聽覺、觸覺顯示，并不局限于軟件界面。
注3:為了本標準的目的，醫療器械系統可以被視為單個用戶界面。
•使用者定義為使用，即操作或處理醫療器械的人(第3.24條)
注1:這包括但不限于清潔人員、維護人員和安裝人員。
注2:患者或其他非專業人員可以是使用者。
•使用環境是用戶與醫療器械交互的實際條件和設置(第3.20節)
注1進入:使用條件或使用環境屬性可以包括衛生要求、使用頻率、位置、照明、噪音、溫度、流動性和國際化程度。
可用性是由便于使用的用戶界面特征創造的，即使用戶更容易感知用戶界面呈現的信息，更容易理解并根據該信息做出決定，更容易與醫療器械交互，以便在預期使用環境中實現指定目標。其中許多因素會在不同程度上影響安全性和性能.
制造商應該記錄醫療器械的可用性，并且可以為此目的進行各種類型的可用性測試。根據整體測試設計，可用性測試可能屬于也可能不屬于MDR Article 2(45)中臨床調查的定義。
當確定可用性測試是否也是一項臨床調查時，需要考慮的因素應該包括測試的范圍和目的，以及人類受試者如何接觸器械。請注意，未來器械的原型或部件可能具有可用性測試中評估的醫療目的，因此它們將被視為研究性器械，因此測試可能是臨床調查，特別是當可用性測試涉及將用戶暴露于與器械相關的風險中，或者當可用性差可能導致患者或用戶安全風險時。
在器械開發期間，建議設計和進行可用性測試，限制人類暴露于器械相關風險，以便能夠在暴露于器械之前充分降低風險，這對于在隨后的臨床調查中調查器械 性能和/或安全性是必要的。
制造商應該記錄(作為技術文檔的一部分)他們的理由，為什么一個特定的可用性測試不屬于臨床調查的定義，如果涉及人類受試者。
通常，滿足臨床調查定義的可用性測試屬于MDR Article 62 (1)，但可能存在MDR Article 82相關的情況。
18、回顧性臨床研究可以被定義為臨床調查嗎?
臨床調查在MDR 中被定義為“涉及一個或多個人類受試者的任何系統調查，用于評估器械的安全性或 性能”。在回顧性研究中，人類受試者的參與和他們對器械的接觸在研究本身之前就已經產生了數據。這意味著對這些數據的回顧性分析對患者管理沒有影響，該研究也沒有為患者引入任何額外的風險。該研究可能涉及分析“個人數據”，根據GDPR，個人數據是指與已識別或可識別的自然人(“數據主體”)相關的任何信息，但該研究本身并不意味著涉及(暴露)人類受試者到器械。
如果在研究中回顧性分析器械的性能和/或安全性，與使用器械的決定分開，則根據MDR ，該研究不應被視為臨床調查，但可能需要考慮國家規定。在適當的情況下，這些研究的數據可以構成臨床評價的一部分。
25、根據MDR 第62(1)條的規定，我在申請臨床調查時，需要提交哪些文件?
應提供的文件在MDR Annex XV chapter II，關于臨床研究申請/通知的指南：MDCG 2021-08 提供了為支持有關 MDR 的臨床研究程序而創建的臨床研究申請/通知模板。此外，有必要訪問臨床研究所在國相關主管機構的網站，以查看有關申請內容的國家要求。
此外，還可以提供證明文件，以表明符合適用要求，并為評估人員做出決定提供關于擬議研究和研究產品的充分信息。
26、根據MDR Article 74(1)的規定我需要提交哪些文件才能進行臨床調查?
MDR Article 74(1)指出，通知書必須提供與申請書相同的文件，見 MDR Annex XV 第 II 章。關于臨床研究申請/通知文件的指南：MDCG 2021-08 提供了為臨床研究申請/通知創建的模板，以支持有關 MDR 的臨床研究程序。此外，有必要訪問臨床研究所在國相關主管當局的網站，以查看有關通知書內容的國家要求。
27、根據MDR Article 82，我需要提交哪些文件進行臨床調查?
Article 82規定了未根據Article 62(1)所列目的進行的臨床研究的最低要求。這些臨床研究應符合Article 62 (2)和(3)、Article 62 (4)(b)、(c)、(d)、(f)、(h)和(l)以及Article 62(6)的規定。
由于根據 MDR Article 82進行的研究的提交要求受各國規定的制約，因此無法就這些研究的 提交要求提供一般性指導。因此，有必要查看擬開展臨床研究的國家的相關主管機構和/或相關倫理委員會的網站，以獲取有關國家要求的信息。
28、研究者手冊/IB的預期內容是什么?
IB的目的是從臨床前測試或臨床調查中為研究人員提供關于研究器械的安全性和 性能的充分數據，以證明人類暴露于研究器械是合理的。
MDR Annex XV chapter II Section 2列出了IB所需的內容。此外，建議遵循ISO 14155:202033 Annex B。如需進一步指導，請參閱MDCG文件Detailed guidance on content of the Investigator’s Brochure for clinical investigations of medical devices
39、什么時候申辦者需要提前通知臨床調查的終止?
如果臨床研究暫時中止或提前終止，申辦者必須在 15 天內通知相關成員國，如果是出于安全考慮，則必須在 24 小時內通知相關成員國。該報告時限應從申辦者決定停止/終止臨床研究開始計算。
如果研究暫時停止后又重新開始，則應向 CA 發出通知。若因安全理由暫時停止研究，則應將此通知作為實質性修改提交。
請注意，如果某個國家在達到預期受試者人數之前就停止納入新的受試者，而這是由于在全球范圍內招募到了受試者總數，則這不被視為提前終止。
41、 研究文件必須保留多長時間？
MDR Annex XV Chapter III section 3（申辦者的義務）規定，Annex XV XV 中提及的文件應在有關器械的臨床研究結束后至少保存 10 年，如果器械隨后投放市場，則應在最后一個器械投放市場后至少保存 10 年。對于植入式器械，該期限應至少為 15 年。
請注意，"投放市場 "指的是每臺單獨的器械，即指最后一臺由制造商轉讓給另一方的器械。
43、MDR Article 77(5)提及的臨床調查報告的強制性摘要是否有模板？
有，請參考-Commission Guidance on the content and structure of the summary of the clinical investigation report (2023/C 163/06)
44、EUDAMED何時允許臨床調查申請?
根據獨立審計結果，在歐盟官方公報發布EUDAMED已實現全部功能的通知后，在6個月的過渡期結束時，EUDAMED用于臨床調查和性能研究將成為強制性的。在強制使用之前，不可能通過EUDAMED提交申請
48、保薦人法定代表人的作用和責任是什么？
MDR Article 62 2規定:如果臨床調查的發起人不在歐盟設立，該發起人應確保在歐盟設立一名自然人或法人作為其法定代表人。法定代表人應當負責保證保薦人按照本條例的規定履行其義務，并作為本條例規定的與保薦人通信的收件人。與該法定代表人的聯系，視為與主辦單位的聯系。
根據該條例，法律代表負責確保申辦者遵守 MDR 規定的義務。該條例沒有規定可以將這一責任交還給申辦者或 CRO。
建議申辦方向指定的法定代表人出具研究具體授權委托書。
為了使法定代表人能夠確保保薦人遵守MDR 規定的義務，建議各方之間訂立合同
- 申辦者向法律代表提供所有必要的信息
- 法律代表一旦發現任何不遵守本條例的情況，應立即通知申辦者。
如果法定代表人將任務委托給另一法人或自然人，則確保遵守 MDR 的責任仍由法定代表人承擔。
任何與申辦者義務有關的任務委托都必須符合 MDR Annex XV 第 III 章的規定。如果申辦者與其他實體之間的合同與申辦者履行 MDR 規定的職責有關，則法定代表也有責任確保其他實體充分履行這些職責。
應當承認，承包給法律代表的責任和任務可能超出 MDR 的法律要求，這是雙方之間的商業決定。在法律代表兼任 CRO 的情況下，建議申辦者與 CRO 之間的協議應明確規定法律代表的職責和 CRO 的任務。
49、法定代表人應如何檢查保薦人是否遵守MDR ?
法定代表人有責任確保保薦人履行MDR 規定的義務。MDR 沒有規定法定代表人如何履行法定義務。
法定代表人可以按照事先約定，對申辦方及其分包商進行審計，或者通過其他方式進行合規性檢查。
法定代表人將需要永久和完整的可用性，并能夠訪問所調查器械的技術文件和臨床調查文件，以便能夠確保這些信息已經起草并符合MDR 。
對于法定代理人來說，有必要了解臨床調查的具體方面，即不僅要在一般水平上檢查程序的可用性。以便能夠確保臨床調查在實踐中符合MDR 的要求。
法定代表人有必要同時和/或除申辦方以外，對所進行的核查活動的所有相關文件進行核查，并保持記錄。這種核實包括在法定代表人的責任中，以確保保薦人遵守MDR 規定的義務。
但是，這并不意味著法定代表取代保薦人履行MDR Annex XV Chapter III,所規定的義務，也不意味著參與評價/審查每一份文件的數據。
50、法定代表人是否能夠根據有關部門的要求提供保薦人提供的文件?
法定代表人應永久且無限制地訪問完整且最新的調查主文件，包括但不限于與臨床調查相關的合同和財務安排、研究地點和其他參與實體和人員具有適當資格的證據、可支持根據MDR 證明申辦者履行職責的相關溝通。監測報告和SAE報告。申辦方與法定代表人之間的合同協議應明確說明如何做到這一點。
請注意，MDR Annex XV chapter III section 3,中明確規定，即使擔保人在規定的保留期結束前破產或停止活動，也應將文件交由主管當局保存。
此外，保薦人和法律代表還應考慮到，如果保薦人的文件發生意外，確保在歐洲經濟區和土耳其境內的存儲可能至關重要。
