一、目的
溶劑回收水平，是原料藥企業市場競爭力的核心，也是實現節能的關鍵，更是重點企業VOCs排放控制的指標表征。
在原料藥生產過程中，會用到各種各樣的有機溶劑。隨著工業化速度的提升，國內生態環境面臨著前所未有的壓力，原料藥生產過程中需要考慮如何合理的重復使用這些回收溶劑的問題。這就要求我們研發過程中，從風險評估與控制的角度，開發出適合工業化生產的溶劑回收套用工藝，制定回收溶劑的質量標準。
基于此，結合ICH、WHO、美國FDA、歐洲EMA及CFDI等國內外法規對溶劑回收套用的相關要求，制定本管理規程，明確研究思路。通過對各步使用溶劑進行回收套用可行性評估，以確定回收溶劑重復使用是否可行。
參考上述指南，本規程主要從“回收過程必須受到控制和監測”、“符合適當的標準”和“應全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個方面展開。
二、范圍
本規程適用于原料藥生產工藝開發過程中，溶劑回收套用工藝研究及質量標準制定的開發管理。
三、法規依據
指南要求簡述：
3.1 ICH/WHO/FDA
在溶劑回收方面指出，如果回收規程已獲得批準，并且回收的物料符合適用于其預期用途的規范，則對反應物、中間體或原料藥的回收（例如從母液或濾液中回收）被認為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過程必須受到控制和監測，以確保溶劑在再利用或與其他批準的材料混合使用之前，符合適當的標準。如果經過充分的測試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產過程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。
3.2 EMA
將溶劑回收作為產品或中間體回收的組成部分提出了相關要求。即：在規定的生產階段，將符合質量要求的全部或部分早期批次產品引入同一批產品中，應事先獲得授權。在評估風險（包括對貨架期的任何可能影響）后，應按照規定的程序進行回收。應記錄回收情況。質量控制部門應考慮對任何經重加工，再返工或已納入回收產品的成品進行額外測試的必要性。從市場上退回并脫離制造商控制的產品，除非其質量令人滿意，則應予以銷毀；只有在質量控制部門根據書面文件對其進行嚴格評估后，才可考慮在后續批次產品中再銷售、重新貼標簽或回收。本次評估應考慮產品的性質、所需的任何特殊儲存條件、它的狀況和歷史以及自產品發布以來經過的時間。如果對產品質量有任何疑問，則不應認為該產品適合再發行或再使用，盡管可以進行基本的化學再處理以回收活性成分。應適當記錄所采取的任何措施。
雖然歐洲EMA指導原則的要求更為具體詳細，但核心的內容與ICHQ7也較為相似。
3.3 CFDI
藥品生產質量管理規范（GMP，2010修訂版）附錄對物料和溶劑回收方面進行了要求。回收反應物、中間產品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經批準的回收操作規程，且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監測，確保回收的溶劑符合適當的質量標準。回收的溶劑用于其他品種的，應當證明不會對產品質量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質。
四、責任
研發中心，質量部，QC，生產部等。
一般由研發中心原料藥部在項目中試開展完成后，使用中試批的樣品開展溶劑回收工藝和質量標準制定等研究工作，然后研發中心以溶劑回收套用報告的形式，包含回收工藝、質量標準、溶劑回收套用研究情況總結等，轉移給生產。由質量部產品QA對相關技術包進行部門分發，如生產部、QC等，組會進行技術轉移事宜討論交接。
五、術語
VOCs：Volatile organic compound，系指揮發性有機化合物。在我國，VOCs是指常溫下飽和蒸氣壓大于70 Pa、常壓下沸點在260℃以下的有機化合物，或在20℃條件下，蒸氣壓大于或者等于10 Pa且具有揮發性的全部有機化合物。
六、內容
6.1 明確回收溶劑的來源
從原料藥生產不同環節可以將溶劑分為如下幾類：
①反應溶劑：這也是回收溶劑質量控制挑戰最大的一種類型。眾所周知，有機合成反應千差萬別，隨著反應中間體的不同，引入到溶劑中的雜質的種類和質量也有明顯差別。
②萃取用溶劑：此類溶劑主要用于反應結束后產品的處理。尤其對于酸或堿參與的反應，萃取操作可以較好地實現無機雜質的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過調節體系的pH值提升中間體純度。此類需要回收的溶劑需要注意的問題集中到了溶劑的pH和水分的控制。
③結晶（純化）溶劑：此類需回收的溶劑按照所處反應步驟的不同，也會有不同的雜質含量。一般來說，作為終產品的重結晶溶劑所含雜質種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對容易。而中間體的重結晶溶劑則與反應溶劑中的雜質控制相以，所含雜質較為復雜，相對來說較難控制。此外，有些重結晶需要兩種混合溶劑，這增加了后續溶劑回收純化的操作。
④設備清洗溶劑：當不同工序或者反應類型的制備環節，需要使用同一設備的時候，就需要對該設備進行清洗。而此類溶劑中所含有的雜質與相對應的單元反應步驟有較好的匹配，且雜質含量較低，此類溶劑中還可能會含有一定量的產物，對于此類的溶劑控制可能也會與上述幾種類型有所不同。
6.2 確認回收溶劑種類
首先，根據工藝對溶劑的要求（1）、質量對溶劑的要求（2）等，確認溶劑套用可行性，計劃回收套用的溶劑種類，并根據具體情況設計工藝驗證方案。
6.2.1 溶劑套用可行性評估
回收溶劑，理論上可以通過良好的精餾設計和足夠的塔板數，將回收溶劑標準達到類同新鮮溶劑的水平，以避免可能的污染。但是即使這樣，也需要考慮雜質累積問題，可能只是痕量的雜質（如基因毒性雜質）所帶來的負面影響。因此，回收溶劑的質量控制應基于嚴格的風險評估。如評估回收溶劑中不揮發物的考察項目時，可以通過考察回收工藝評估不揮發物帶入回收溶劑中的可能性；在使用蒸餾塔蒸餾回收時，則需考慮蒸餾塔是否專用，非專用設備帶入的交叉污染的風險。同時需關注一些反應過程或者工藝中后處理過程中，或者是回收的溶劑在重復使用的過程中，產生的可能性雜質，這些情況均可能導致溶劑在一定條件下產生微量物質（如基因毒性雜質等）。
6.2.1.1 工藝對溶劑的要求
溶劑冷凝回流液通常含水較高，需要考慮同一產品使用該溶劑的化學反應步驟是否對水分有要求；得到的溶劑冷凝液是多種溶劑成分共存（通常它包含了該活性物質在化學反應時用的溶劑和萃取純化、結晶時加入的溶劑），溶劑冷凝液中各溶劑的成分，如果套用于同一產品的反應階段、萃取階段、結晶階段，需要評估對產品工藝會有什么影響。
6.2.1.2產品質量對溶劑的要求
由于這種回收的溶劑回收冷凝液中會含有一定的活性物質、降解產物、工藝雜質，如果直接套用，需要評估這些雜質對產品質量屬性的影響情況，比如：用于反應階段，后續的萃取純化和結晶對其可能有一定的工藝除雜能力；用于萃取純化階段，直接將上一批富集的部分雜質可能又會帶入下一批的產品中去；用于結晶階段，可能會將上一批富集的部分雜質又帶入下一批的產品中去，或者通過控制結晶條件，雜質會在母液中析出，基本不會富集在產品中。
6.2.2 工藝驗證方案的設計
在各種套用情況下，需要考慮回收的溶劑冷凝液中雜質的情況及套用的次數——套用多少次，雜質會明顯增加。
在許多產品工藝中，這種套用，還會以另外一種方式——部分套用，再加入一部分新的溶劑作為補充。一方面是因為回收溶劑的量不足以完全滿足工藝需要，另一方面，也考慮對這種溶劑冷凝液的回收溶劑所引入的工藝雜質的控制。
補充部分新溶劑，需要考慮補充的量與配比，或者說是套用的最大量。這個量，需要同時考慮對產品質量的影響和對工藝的重現性的影響這兩個方面。然后，按最差狀況進行工藝驗證。
完全套用，需考慮套用次數的限制。而這個限制，按套用一定次數后的產品質量屬性變化情況以及溶劑中雜質的變化情況為基礎來設定并驗證，可以通過小試來決定，在大生產中按小試的次數驗證。驗證最差狀況即可。
6.3 回收工藝
溶劑回收常用的方法為蒸餾，因此在進行溶劑回收前，《溶劑參數表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規回收溶劑控制策略為先計算模擬蒸餾過程，實驗室中試套用回收溶劑，制定回收溶劑質量標準和對使用溶劑套用后的產品進行評估。基于累積數據，如果需要則進行工藝的變更。到生產驗證階段，完成等效性報告，如果工藝穩定，則關閉變更。后續持續關注產品的質量，核心是關注雜質是否有上升的趨勢。
6.3.1 用于同一產品的同一步驟或不同步驟的工藝中
當回收溶劑用于同一產品的同一步驟或不同步驟的工藝中時，從工藝的角度需要考慮：
（1）水分殘留對工藝的影響
該回收溶劑是否能滿足。如果不能，可以在回收溶劑的后處理工藝中進一步除水，或者用于能夠滿足水分要求的步驟中。
（2）其它溶劑的存在對工藝的影響
用于同一步驟，溶劑的組分是一致的，但配比可能與完全用新溶劑時加入的量的配比不同，這個配比的差異作為最差狀況，是否可能對工藝有影響（比如影響結晶過程、洗滌效果）；用于不同步驟，溶劑組分可能不同，對工藝是否有影響，這也是一個最差狀況。
6.3.2用于不同產品的工藝中
在這種情況下，除了考慮水分和其它溶劑的影響以外，還要對精餾溶劑中的活性成分、有關物質和降解產物有更嚴格的要求。比如，如果回用于同一產品中，可能活性物質和有關物質的殘留可以按產品中已知雜質的標準1.0%來控制，而如果回用于不同的產品中，可能活性物質和有關物質的殘留就要以10ppm來控制。具體的標準，要取決于產品的性質和用藥安全的要求，參考清洗驗證的活性物質殘留標準、日安全攝入量指標等數據來制訂。
6.3.3 套用主張
（1）回收物料的使用范圍和數量應有明確規定。
（2）通常回收物料只能套用到同工藝同規格的產品中。回收溶劑一般可以套用至本工序或前端的工序。
（3）一些特殊的情況下，回收溶劑如果有足夠的監測數據并經充分的風險評估證明其適實用性，可以套用至同產品其他工藝。
（4）回收溶劑的套用量或與新鮮物料的量的比例范圍應經過論證。可采用百分之百全回收的物料（最差情況）進行生產驗證，驗證完成并評估其工藝適用性后，可允許與新鮮物料任意比例混合使用。
（5）成品精制步驟一般不主張進行溶劑套用。
6.4 工藝可行性分析
首先應參考“6.1明確回收溶劑的來源”明確回收溶劑來源，結合來源及回收工藝分析可能殘留的溶劑及雜質種類，以及回收溶劑的套用工序。
回收溶劑中的雜質來源應至少包含原料/底物引入，反應引入，后處理引入，物料降解等角度，結合可能引入雜質的理化性質及回收工藝，對回收溶劑中的雜質殘留進行全面充分的分析研究評估，并通過后續模塊使用驗證過的方法，對多批次的殘留水平進行檢測確認。
6.5 回收溶劑質量情況
對中試及以后批次的回收溶劑，使用經過驗證的分析方法，進行多批次（含不同套用次數的回收溶劑的質量）的檢測確認，檢測項一般涵蓋性狀、鑒別、純度、特定溶劑種類、其它單一雜質等，并與新鮮溶劑的質量進行對比。
結合上述回收溶劑及新鮮溶劑的多批次檢測結果，對雜質引入風險進行評估及可行性確認。
6.6 質量標準制定依據
質量標準檢測項應與套用工序和套用目的相適應，一般應至少包含性狀、鑒別、有關物質、純度、水分等檢測項。
對于溶劑的常規參數，如：外觀、鑒別、純度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關參數作為參照，明確回收溶劑相應的標準。對于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應納入檢測項目中。此類溶劑隨著回收次數的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長。因此，制定合理的質量標準對于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數都是十分重要的。
對于溶劑的功能性參數，如水分、有關物質等可以依據加標試驗的結果而定，滿足工藝需求即可。
綜上所述，質量標準制定依據應至少對回收和新鮮的溶劑進行質量標準的對比，以及工藝引入殘留溶劑種類的分析，提供限度制定相支持的加標實驗數據，評估套用后對產品質量和收率的影響。最后，還要結合多批次回收溶劑檢測結果（6.5 回收溶劑質量情況）完成進一步的確認，以證明回收工藝對于質量標準的適用性。
6.7 回收溶劑重復套用次數
一般情況下，回收物料的套用次數應有明確規定，并制定合適的記錄或編號體系來追溯套用次數信息。可通過小試研究和商業化生產前期批次的數據分析，根據數據分析的結果或趨勢，暫定合理的套用次數，可在后續的商業化生產中收集更多數據支持，以逐步增加套用次數。
6.8 回收溶劑使用對產品質量影響的評估
根據回收溶劑套用次數的挑戰性研究數據，統計使用回收溶劑制備的產品質量，與產品質量標準進行對比分析。從套用結果的角度，對使用回收溶劑替代新鮮溶劑進行可行性的論證，證明使用回收溶劑不會對產品的質量產生影響。
6.9 回收溶劑不揮發物評估（生產評估）
此類雜質主要指的是固體有機雜質。與揮發性雜質相比，由于固體雜質沸點高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質并不會在回收過程中混入回收溶劑。但是對于非揮發性雜質要注意的一個問題是此類雜質的結構中可能含有類似于酯鍵這類較為“脆弱”的官能團結構，那么如果回收溶劑的沸點較高，含水量較高，或者回收溶劑是醇類型的溶劑那么可能會引入新的雜質。這種情況下，就需要結合實際情況進行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質量標準。
其次，需要關注的就是元素雜質在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對元素雜質關注度的提升，對于可能引入元素雜質的各個環節均應該進行合理的控制。最直接的途徑就是回收設備可能引入元素雜質。此外，某些反應，如：傅?克反應、格氏反應、鈀催化偶聯反應等類型的反應均會有金屬離子參與，也提升了元素雜質引入的風險，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質的可能性也大大提高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的反應，在對應步驟的回收溶劑中也應制定元素雜質的質量限度標準。或者在終產品一并進行控制，并結合終產品的質量制定合理的溶劑回收次數。
另外，還應關注回收溶劑中可能存在的亞硝胺類雜質。亞硝胺類雜質屬于ICHM7中提及的“關注隊列”物質。Ｎ?亞硝基二甲胺(NDMA)和Ｎ?亞硝基二乙胺(NDEA)均屬于2Ａ類致癌物質，部分亞硝胺類雜質已有公開的致癌性數據，如NDMA、NDEA、NMBA，N?亞硝基?Ｎ?甲基?４?氨基丁酸)、Ｎ?亞硝基二丁胺(NDBA)等。目前，ICH、美國FDA、歐洲EMA以及國內均公布了亞硝胺列雜質的相關指南。這也為制定合理的亞硝胺類雜質控制策略提供了相應的參考。
對于不揮發物的控制，查詢參考溶劑的GB標準，中國藥典等官方公布的溶劑標準，以此作為不揮發物限度制定的部分參考依據，如：
由于回收生產過程使用的搪玻璃釜、不銹鋼管道和容器，整個回收過程是密閉體系，溶劑在回收過程中有夾帶不揮發物質的可能極低。可結合對回收溶劑不揮發物的檢測結果進行分析，結合一般GB標準的要求情況，限度不低于純化水的不揮發物的限度（0.001%，即1mg/100ml），一般就可以滿足上述質量研究限度需求了。（需要列表對多批次回收溶劑中不揮發物進行統計，以說明回收溶劑的不揮發物不影響回收套用）
6.10 總結
綜上所述，溶劑回收套用研究，最重要的是做好風險管理：應結合國內外法規要求，對回收溶劑中殘留雜質進行全面徹底的分析與控制，對工藝套用的可行性進行確認性的研究，制定合理的質量標準，回收工藝可控且能穩定地蒸餾回收到合格質量的回收溶劑。
研發在實驗室使用中試批次的回收溶劑對溶劑回收完成初步公斤級規模可行性研究，然后通過技術轉移一并轉移給質量部，在生產規模上完成進一步的驗證和確認，獲批后用于連續化生產。
