通常GMP符合性聲明與生產(chǎn)場地、原料藥是一一對應(yīng)的，不會(huì)對單獨(dú)的中間體開具GMP符合性聲明，除非該中間體也是一種原料藥，只是針對特別項(xiàng)目作為另一原料藥的中間體。
IND相關(guān)問題
問題1：結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)，Q-SAR軟件，需要全部進(jìn)行預(yù)測和篩查嗎？這是什么階段的工作內(nèi)容？
答：有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)會(huì)要求做Q-SAR評估，IND階段需要評估并準(zhǔn)備報(bào)告，但不遞交。警示結(jié)構(gòu)的判斷比較依賴人員的經(jīng)驗(yàn)，而且警示結(jié)構(gòu)的判斷準(zhǔn)確性也會(huì)有一定誤差，所以建議將不確定安全性的已知化合物全部進(jìn)行軟件評估。
問題2：請問關(guān)于2-氯丙烷的限度制定應(yīng)怎么考慮，ICH M7收載了氯乙烷的PDE值但是沒有2-氯丙烷的。大家有比較認(rèn)可的2-氯丙烷的PDE值嗎？
答：認(rèn)為一般是采用兩種策略：從嚴(yán)使用TTC的理念，還有一種用常規(guī)的鹵代烷烴的TD50：36~1810mg/kg/day，用36帶入計(jì)算一般都可以。從TD50線性外推的方式，計(jì)算出AI=TD50/50000*50kg。計(jì)算出AI，再根據(jù)產(chǎn)品日最大服用劑量計(jì)算出限度。
問題3：請問片劑一般臨床一期你們是做多少的批量？也是10萬個(gè)劑量單位嗎？
答：臨床I期批量根據(jù)臨床需要，加檢測放行和穩(wěn)定性的量。主要是滿足臨床需求。2-3萬片也有，5-7萬片做過，也有超過10萬片的。常規(guī)批量，1w~3w~5w都有。
問題4：臨床I期報(bào)了2個(gè)規(guī)格片劑，工藝相同，原輔料比例一致，CDE老師給的批件中讓關(guān)注不同規(guī)格質(zhì)量可銜接性，請問這個(gè)質(zhì)量可銜接怎么理解？
答：兩個(gè)規(guī)格用的同一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放行的，含量和雜質(zhì)可比性都容易理解，兩個(gè)規(guī)格的溶出度曲線之間的一致趨勢。首先看不同規(guī)格單片溶出是否相似，不相似的話，根據(jù)臨床的使用劑量，比較相同劑量下的溶出曲線。
問題5：原料藥熾灼殘?jiān)薅仍嚩嗌侔。幍錄]有具體要求，有點(diǎn)說0.1%，有的說0.1%-0.2%，哪個(gè)更合適？
答：NDA申報(bào)階段一般是0.1%，IND階段0.2%即可。
問題6：如果申報(bào)驗(yàn)證性臨床的話，必須提供臨床試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)信息嗎？
答：需要的。確證性臨床的重要性不言而喻，所以CDE會(huì)關(guān)注生產(chǎn)場地的情況。
問題7：原料藥中間體未知的非特定雜質(zhì)限度≤0.5%，是否合理？如果要定這個(gè)限度，我們需要提供哪些數(shù)據(jù)證明這個(gè)限度的合理性。
答：依申報(bào)所處的階段，IND階段不需要提供毒理數(shù)據(jù)證明，但如果需要得到審評老師認(rèn)可，需要一些參考文獻(xiàn)的支持。因?yàn)槭欠翘囟s質(zhì)，很難證明其合理性。但在IND 申報(bào)時(shí)是可以接受的。隨著研發(fā)深入，限度會(huì)逐漸收緊，到NDA時(shí)會(huì)緊到不得過0.10% 以保證API 中不得過0.10% （假設(shè)沒有purge 或者enrich). 馬上申報(bào)三期，原料藥的藥學(xué)研究應(yīng)該基本完成了，此時(shí)的中間體非特定雜質(zhì)應(yīng)該收緊（比如不得過0.1%）保證API pass spec.
問題8：大家在在I期和II臨床試驗(yàn)期間增加規(guī)格都有報(bào)補(bǔ)充申請嗎？
答：按照臨床期間變更指導(dǎo)原則，增加規(guī)格應(yīng)該是要補(bǔ)充申請的。參考創(chuàng)新藥(化學(xué)藥)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則。
問題9：我司在研發(fā)一個(gè)凍干，包裝里要配注射用水，但我們又沒有終端滅菌線，這種情況，我們的注射用水可以委托別的企業(yè)生產(chǎn)嗎，或者直接從市面上買已有文號(hào)的注射用水放到我們產(chǎn)品的包裝里？
答：我的理解這個(gè)是分開的，你們申報(bào)時(shí)只有凍干這一種產(chǎn)品吧，注射用水是另外一種產(chǎn)品。直接采購已有批準(zhǔn)文號(hào)的注射用水，即使不配也行。除非注射用水特殊，是特定pH值。
問題10：對于自制起始物料，3.2.S.2.3物料控制中需要提供起始物料典型批次的制備工藝嗎，我們目前就放了起始物料的合成路線，并標(biāo)明了具體試劑和溶劑，這樣可以嗎？
答：IND階段比較都簡單。在溝通起始物料指定時(shí)，這個(gè)時(shí)候想要拿下CDE肯定的意見，需要較為詳細(xì)的起始物料質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，起始物料合成路線本身不應(yīng)太復(fù)雜，否則起始物料有可能會(huì)要求前移。
問題11：美國IND申請時(shí)制劑內(nèi)包材無DMF是否可以？
答：可以，III期才有明確要求必須有。
問題12：化藥生產(chǎn)過程中添加但終產(chǎn)品里不存在的物料，是否算作輔料？交IND的時(shí)候是否要提供相應(yīng)的證明性文件？ 根據(jù)中國藥典0251里對輔料的定義是一般要包含在制劑里的物質(zhì)。我理解這種過程中物質(zhì)不算輔料，但有點(diǎn)兒拿不準(zhǔn)。
答：需要在處方中說明有使用并去除，證明性文件不需要，也需要證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是符合要求的。
問題13：對于溶劑殘留檢測，如果低于了定量限，是報(bào)告低于定量限，還是未檢出？
答：未檢出指低于檢測限，樣品檢測結(jié)果如果介于檢測限和報(bào)告限之間，可寫低于報(bào)告限，一般報(bào)告限的水平會(huì)與定量限保持一致。
問題14：想問一下藥物的pH如何查詢？
答：日本藥典中的IF文件中是不是可能有藥物在線。（drugfuture）這個(gè)網(wǎng)站也可以查IF文件，這個(gè)不用翻譯成日文。在日本官網(wǎng)（PMDA））查詢需要把藥名翻譯成日文，通常百度，谷歌的翻譯很多時(shí)候是有問題的。化合物的pH和PKa在默克索引里面也可以查到，drugbank這個(gè)網(wǎng)站有的時(shí)候也會(huì)有，需要注意的是，有的是預(yù)測值（有標(biāo)注）。如果藥典未收錄pH，以IF文件的信息為準(zhǔn)，若IF文件沒有，再參考默克索引，pubchem，權(quán)威性逐級(jí)降低
問題15：增加較味劑屬中等變更，是向國家藥監(jiān)局提交變更，還是省局提交變更？
答：變更管理辦法要求，如果企業(yè)經(jīng)評估為中等變更，向省局備案。
問題16： 臨床早期，包材，輔料是否可以不做鑒別項(xiàng)呢？因?yàn)樗f的是”鑒別或核對“。
答：不是強(qiáng)制的要求。看企業(yè)自己的評估。
問題17： 我們是生物制品，前期臨床我們用的西林瓶，IND批的也是西林瓶，用的中試生產(chǎn)工藝，然后關(guān)鍵臨床期我們計(jì)劃放大工藝，更換包材，然后開展關(guān)鍵臨床期：
主要有兩個(gè)問題： 1.我們這種變更自己做了包材相容性，包材更優(yōu)沒有更差，工藝也沒有改變（雖然放大了），所以自己藥學(xué)部門自己研究后評估為一般變更。所以要進(jìn)行補(bǔ)充申請，那么需不需要CDE批準(zhǔn)變更后，再開展關(guān)鍵臨床？ 開展臨床前是不是樣品必須中檢院進(jìn)行檢測？
2.如果包材不進(jìn)行變更，就是工藝放大工藝也沒有改變（雖然放大了），所以藥學(xué)部門自己研究后評估為一般變更，那么是否需要進(jìn)行補(bǔ)充申請呢？樣品是否必須中檢院進(jìn)行檢測？
答：一般藥學(xué)部門評估都是覺得沒問題，前后一致。
?參考今年8月 《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
基本思想是評估變更對安全性的影響，是，走補(bǔ)充申請；否，走DSUR。
征求意見稿中對安全性有潛在重大影響的生物制品藥學(xué)變更示例：
制劑：1) 處方或劑型的改變(包括活性成分濃度和輔料組分的變更水針改粉針、西林瓶注射液改為預(yù)充式注射液等 )。
9) 直接接觸藥物的包裝容器的性質(zhì)改變 (包括涂層、粘合劑等 )，或因?yàn)榘母淖冇绊懥酥苿┑馁|(zhì)量 (例如影響釋放能力、劑量準(zhǔn)確性 )。
問題18：現(xiàn)在注冊證書上的注冊分類都不寫是幾類了嗎？
答：制劑有，原料藥沒有。
問題19：有個(gè)新藥的提到獲批后保護(hù)時(shí)間的文件是哪個(gè)？
答：新的藥品管理法實(shí)施條例里有，不過目前還處于征求意見稿。
問題20：向FDA提交IND，所用的直接的包材沒有DMF，是否影響受理和審評?
答：不會(huì)。輔料和包材要在3.2.P里都要寫清楚的，廠家的COA可作為附件放。
問題21：DSUR藥學(xué)部分，是在報(bào)告中任何變化均需要報(bào)告嗎？比如一些工藝研究，但生產(chǎn)工藝參數(shù)沒有變化，比如開發(fā)晶型研究的限度方法，有些輔料收集數(shù)據(jù)研（IND資料中沒有），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒變化，這些需要在DSUR中進(jìn)行報(bào)告嗎？
答：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝沒有任何變更，藥學(xué)變更就是寫無，確認(rèn)是微小變更的部分可以更新到DSUR中。
問題22：原料藥在制劑中轉(zhuǎn)為溶劑化物（不是水合物），如全部轉(zhuǎn)為為單一晶型，是否可以申報(bào)上市？藥品適應(yīng)癥僅為普通適應(yīng)癥。
答：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高，怎么判定在制劑中的晶型是穩(wěn)定的。
問題23：請教各位老師，我們有個(gè)氘代的品種，以前按照2007年的注冊分類劃分為1類，現(xiàn)在做完II期，按照新的注冊分類，我們III期以及NDA能不能繼續(xù)按照1類去報(bào)。還是按照2.1類報(bào)？
答：既然自己都有這個(gè)分類的疑問，建議考慮在某個(gè)節(jié)點(diǎn)與CDE進(jìn)行溝通交流確認(rèn)具體的分類。
問題24：工藝中用到了碳酸銫，銫元素的限度控制有哪些依據(jù)和法規(guī)可以找？
答：可以去查銫的毒理數(shù)據(jù)，然后計(jì)算PDE值。目前查到一個(gè)硝酸銫的毒理數(shù)據(jù)，用這個(gè)數(shù)據(jù)去折硝酸銫的分子百分比得到銫的數(shù)據(jù)，再評估PDE。
NDA相關(guān)問題
問題25：請問美國過完整性評估(completeness assessment,CA)需要收費(fèi)嗎？
答：一般收到原料藥DMF和FDA3794表格后，首先要確認(rèn)收費(fèi)情況，CA并不取代全面的科學(xué)審評，科學(xué)審評將決定DMF里所包含的信息是否足以支持ANDA的法規(guī)行動(dòng)。
問題26：請問NDA的話，BCS分類一定要研究嗎？
答：非必要。BCS分類要想得到認(rèn)可是需要滿足相關(guān)的指南要求，并得到官方認(rèn)可。如果沒有確切的溶解和生物利用度數(shù)據(jù)，是無法得到分類的認(rèn)可。但相關(guān)的研究數(shù)據(jù)可以用于資料的準(zhǔn)備。
問題27：請教大家藥品研制情況信息表里面這個(gè)體外評價(jià)是指什么？是體外溶出度嗎？
答：是的，我們一直填的是溶出，我計(jì)劃后期體外釋放、體外透皮也都寫在這里。
問題28：醫(yī)保談判，藥學(xué)這塊需要提供哪些資料支持？
答：下載一下醫(yī)保局ppt模板，所有項(xiàng)目資料也都公示，從安全性、有效的、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等維度，好像也沒啥藥學(xué)需要提供的。
問題29：請問國內(nèi)NDA或者BLA申報(bào)，是否一定需要工藝驗(yàn)證三批的穩(wěn)定性？
答：新藥申報(bào)上市，3批注冊批，以12月時(shí)間為起點(diǎn)。2批臨床批，批次不滿足。 有效期根據(jù)3注冊批時(shí)間進(jìn)行擬定。國內(nèi)同時(shí)需要三批工藝驗(yàn)證批報(bào)NDA。當(dāng)然工藝驗(yàn)證批也可以作為注冊批報(bào)上市，但這樣工藝驗(yàn)證批的生產(chǎn)需要提前較長時(shí)間生產(chǎn)并累積12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。是否一定需要積累12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，一定在上市前的會(huì)議中與CDE達(dá)成一致。
問題30：原料藥中間體可以申請產(chǎn)線的GMP符合性聲明嗎？那如果要銷售這個(gè)產(chǎn)品中的一個(gè)原料藥。可以提供這個(gè)原料藥GMP符合性聲明嗎？
答：第一個(gè)問題是不可以。中間體作為原料藥賣，是不可以的。而且生產(chǎn)上也沒進(jìn)精烘包。官方給予的GMP符合性，和對應(yīng)的原料藥、場地（屬地），都是一一對應(yīng)關(guān)聯(lián)的。企業(yè)不可能冒著自身體系的風(fēng)險(xiǎn)，對中間體開具GMP符合性聲明。
