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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.質(zhì)量管理應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，確保生產(chǎn)的產(chǎn)品符合申報(bào)工藝和質(zhì)量要求，并最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。 |
1）人員操作培訓(xùn)不到位。如燈檢崗位操作規(guī)程規(guī)定燈檢操作應(yīng)按正橫倒三步進(jìn)行，但兩位燈檢工均未按規(guī)定倒置檢查，且燈檢架上紙條遮擋產(chǎn)品檢查，不能有效保證燈檢質(zhì)量。
2）質(zhì)量評(píng)估不到位。如****片的3批工藝驗(yàn)證，批量為10萬(wàn)片/批，2020年轉(zhuǎn)移至****生產(chǎn)了3批工藝驗(yàn)證批，批量由10萬(wàn)片/批變更成50萬(wàn)片/批，企業(yè)提供了兩個(gè)車間的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備比對(duì)和工藝參數(shù)比對(duì)的情況說(shuō)明，僅對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、成品質(zhì)量檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比，未對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的干燥后顆粒的關(guān)鍵粉體學(xué)質(zhì)量屬性進(jìn)行分析和評(píng)估
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3）根據(jù)頭孢類口服固體制劑二車間潔凈級(jí)別即氣流方向布局圖（二層）所示， 車間共用走廊的設(shè)計(jì)壓力為 24Pa , 相鄰房間的設(shè)計(jì)壓力為 12Pa 至 15Pa 之間，但在現(xiàn)場(chǎng)檢查中觀察到的實(shí)際壓差與設(shè)計(jì)值相差甚大。 |
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2.企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實(shí)現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，并為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備。 |
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3.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，明確各部門職責(zé)，確保技術(shù)轉(zhuǎn)移合理并可追溯。 |
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4.企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量的并具有適當(dāng)資質(zhì)的管理和操作人員。關(guān)鍵人員、關(guān)鍵崗位人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)培訓(xùn)并了解本產(chǎn)品知識(shí)，關(guān)鍵崗位人員必須熟悉本產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制、關(guān)鍵生產(chǎn)操作要求。 |
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5.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立滿足本產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量要求的管理文件，包括產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移管理文件、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量文件以及產(chǎn)品研發(fā)資料的管理文件等。 |
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6.企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，建立變更控制、偏差管理、供應(yīng)商管理、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)處理等相應(yīng)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并按規(guī)程實(shí)施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)的藥品生命周期相適應(yīng)。 |
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7.企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 |
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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.生產(chǎn)廠房與設(shè)施、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)當(dāng)滿足樣品商業(yè)化批量生產(chǎn)要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力與商業(yè)化批量生產(chǎn)相匹配。 |
1）部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備信息與《信息表》不符。
2）P3030壓片機(jī)再確認(rèn)方案評(píng)估壓片速度不穩(wěn)定可能影響生產(chǎn)效率，但企業(yè)未對(duì)****片壓片速度的穩(wěn)定性進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)。
3）校準(zhǔn)的量程未涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和校驗(yàn)使用的范圍，如工藝驗(yàn)證批配制工序，稱量校準(zhǔn)為100kg，實(shí)際配制后定容至102kg。
4）隧道式滅菌干燥機(jī)補(bǔ)充確認(rèn)方案中規(guī)定各熱電偶與平均溫度之差在±15℃之間，實(shí)際確認(rèn)結(jié)果不超過(guò)±6℃，制定的限度過(guò)于寬泛。
5）《****共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告》未涵蓋與****共線情況。
6）凍干粉針車間共線生產(chǎn)細(xì)胞毒性藥物注射用**和其他11個(gè)已上市的非細(xì)胞毒性藥物，使用相同的廠房、設(shè)施及部分設(shè)備，現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)廠房設(shè)施、設(shè)備、工器具、風(fēng)險(xiǎn)控制措施、清潔驗(yàn)證不完善，存在污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。 |
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2.為滿足新增注冊(cè)申報(bào)品種的生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的變更。如為新建企業(yè)或車間，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證時(shí)，與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)確認(rèn)，包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。 |
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3.非專用生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)評(píng)估共線品種的合理性，評(píng)估共線生產(chǎn)帶來(lái)的污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，并采取防止污染與交叉污染的有效措施；應(yīng)當(dāng)建立有效的清潔程序并經(jīng)驗(yàn)證，其活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)當(dāng)基于毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估。 |
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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.生產(chǎn)過(guò)程所需的原輔料/關(guān)鍵物料（包括生物制品所用的菌毒種、細(xì)胞、血漿、佐劑、培養(yǎng)基等）和包裝材料等應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)管理制度并遵照?qǐng)?zhí)行。 |
1）中間體儲(chǔ)存時(shí)限未做驗(yàn)證。
2）特殊儲(chǔ)存條件的物料，未對(duì)每次領(lǐng)用時(shí)限進(jìn)行研究和評(píng)估，未對(duì)合計(jì)領(lǐng)用時(shí)限進(jìn)行評(píng)估和規(guī)定。
3）準(zhǔn)確性：原輔料、包裝材料生產(chǎn)廠家變更或錯(cuò)誤填寫為供應(yīng)商。
4）****所用內(nèi)包材藥用低密度聚乙烯袋的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)為國(guó)家包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00072005-2015，企業(yè)初始三批物料未按照國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，只選擇部分項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，企業(yè)未進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。 |
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2.能夠按照管理規(guī)程對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)所用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)和管理。 |
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3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商/來(lái)源應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料一致，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具全項(xiàng)檢驗(yàn)報(bào)告。 |
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各級(jí)菌毒種種子批、細(xì)胞庫(kù)的建立、檢驗(yàn)、放行等應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)資料要求。 |
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4.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)要求進(jìn)行儲(chǔ)存、使用和管理，并制定合理的儲(chǔ)存期限。 |
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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批等關(guān)鍵批次及現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次（如有）的處方、批量、實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程、批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)與工藝規(guī)程/制造檢定規(guī)程和注冊(cè)申報(bào)工藝一致。 |
1）***片工藝規(guī)程（文件編碼：XX）未規(guī)定AA物料用量。XXX片《化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表》中壓片工序AA物料噴霧流速為AAA-BBBkg/h，現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)該參數(shù)為設(shè)備顯示值，企業(yè)未按照AA物料密度折算實(shí)際噴霧流量，壓片機(jī)補(bǔ)充確認(rèn)方案缺少AA物料霧化系統(tǒng)噴霧流速AAA-BBBkg/h的詳細(xì)確認(rèn)要求。
2）部分生產(chǎn)參數(shù)制定欠完善，不足以支持商業(yè)批生產(chǎn)，需進(jìn)行再驗(yàn)證。如《XXX片生產(chǎn)指導(dǎo)》（文件編號(hào)：XX）中規(guī)定：壓片工序中“主壓力平均值”生產(chǎn)時(shí)根據(jù)實(shí)際值輸入（A-BKN），實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程XXX片（批號(hào)：yyyyy）該值為FFFKN。 |
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商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并在規(guī)定范圍內(nèi)。如有商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次之外的其他試制批次，應(yīng)當(dāng)能追溯產(chǎn)品的歷史生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)以及與產(chǎn)品相關(guān)的質(zhì)量情況。 |
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2.批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用記錄、物料領(lǐng)用記錄、檢驗(yàn)記錄等各項(xiàng)記錄信息應(yīng)當(dāng)一致，并具有可追溯性。 |
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3.中藥材前處理、炮制方法等應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料一致，并在產(chǎn)品工藝規(guī)程中明確，如外購(gòu)飲片，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確前處理、炮制的要求。 |
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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.檢驗(yàn)設(shè)施設(shè)備儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)檢定或校準(zhǔn)，并在有效期內(nèi)，使用記錄可溯源。 |
1）企業(yè)與****藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院簽訂的委托檢驗(yàn)協(xié)議書雙方未蓋章。
2）《XX質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中雜質(zhì)PR-12-L檢查項(xiàng)下色譜條件中柱溫為40℃，檢查組現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)該項(xiàng)檢查實(shí)際柱溫為25℃。
3）申報(bào)資料鈉離子的鑒別操作步驟為“中國(guó)藥典第二法”內(nèi)容，與申報(bào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中參考“中國(guó)藥典第一法”不一致。 |
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2.樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑、菌種等應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定管理和使用。 |
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3.樣品、中間產(chǎn)品/中間體和關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，并按要求進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)按規(guī)定經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)。 |
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4.產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按規(guī)定進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)；有存放效期的中間產(chǎn)品/中間體，必要時(shí)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)研究。 |
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5.如有委托檢驗(yàn)，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂合同或協(xié)議，委托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行審計(jì)，確保受托方提供的數(shù)據(jù)可靠。 |
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《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)）（試行）》 |
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1.相關(guān)原始記錄，尤其是原始電子數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與申報(bào)資料中的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)清晰、可讀、易懂、可追溯，數(shù)據(jù)保存應(yīng)當(dāng)確保能夠完整地重現(xiàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生的步驟和順序。 |
1）可追溯性：工藝驗(yàn)證批次的批生產(chǎn)記錄中部分?jǐn)?shù)據(jù)修改不規(guī)范，操作人未對(duì)修改部分進(jìn)行簽字確認(rèn)，如XX批生產(chǎn)記錄中稱量清場(chǎng)記錄的清場(chǎng)時(shí)間有劃改，簽字人為復(fù)核人，清場(chǎng)操作人未簽字確認(rèn)。 |
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2.根據(jù)生產(chǎn)、檢驗(yàn)或其他相關(guān)記錄中的簽名能夠追溯至數(shù)據(jù)的創(chuàng)建者、修改人員及其他操作人員。 |
2）完整性：藥物研究所部分檢驗(yàn)記錄、原始圖譜數(shù)據(jù)不全。如：①儀器使用記錄中缺檢驗(yàn)樣品批號(hào)；②部分檢驗(yàn)原始記錄中未記錄使用的分析天平、HPLC等儀器的編號(hào)信息；③企業(yè)委托XX分析測(cè)試中心檢測(cè)的該品種晶型分析測(cè)試報(bào)告中未體現(xiàn)樣品批號(hào)。 |
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3.生產(chǎn)和檢驗(yàn)所用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，相關(guān)用戶分級(jí)管理與權(quán)限應(yīng)當(dāng)設(shè)置合理。 |
3）及時(shí)性：原始數(shù)據(jù)記錄在便簽紙上，批記錄上僅記錄匯總數(shù)量；動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批預(yù)混合工序完成時(shí)，該工序記錄均未及時(shí)填寫。 |
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4.關(guān)鍵批次的關(guān)鍵數(shù)據(jù)產(chǎn)生應(yīng)當(dāng)使用數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)確保數(shù)據(jù)可靠性。不具備數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤功能的儀器設(shè)備，應(yīng)當(dāng)有足夠的措施保證其數(shù)據(jù)可靠性。 |
4）準(zhǔn)確性：部分記錄中存在數(shù)據(jù)帶入錯(cuò)誤等問(wèn)題。例如：原研制劑（JC2017）試驗(yàn)記錄在四個(gè)介質(zhì)中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的積累溶出量均只統(tǒng)計(jì)了11杯樣品，遺漏了第1杯的數(shù)據(jù)，因此和申報(bào)資料數(shù)據(jù)有微小不同（小數(shù)點(diǎn)后一位）。 |
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5.質(zhì)量研究各項(xiàng)目，例如溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量/效價(jià)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究的原始記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容，其原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)完整可靠，電子數(shù)據(jù)格式應(yīng)當(dāng)與所用的儀器設(shè)備匹配。 |
5）一致性：申報(bào)的穩(wěn)定性試驗(yàn)個(gè)別數(shù)據(jù)與原始記錄有差異，如20180101B1和20180103B1批加速6個(gè)月的分子大小分布申報(bào)數(shù)據(jù)分別為97.5%和96.4%，原始記錄分別為96.9%和97.7%（限度為≥96%）。 |
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6）持久性：企業(yè)使用非本企業(yè)檢驗(yàn)儀器進(jìn)行試驗(yàn)，所得數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份。 |
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7）可獲得性：被核查單位無(wú)法提供2013-2016年相應(yīng)的研究原始記錄及2015-2016年的儀器使用記錄。 |
