原料藥中間體的精致提純是原料藥生產(chǎn)中至關(guān)重要的一環(huán)——本文結(jié)合對(duì)原料藥中間體精制提純工藝及裝置的見解和實(shí)際應(yīng)用中的創(chuàng)新改進(jìn)，著重對(duì)原料藥中間體如何去除有機(jī)雜質(zhì)的改進(jìn)型萃取裝置、改進(jìn)型脫色過濾及重結(jié)晶裝置進(jìn)行了論述。
原料藥中間體的純度是確保原料藥API 質(zhì)量的關(guān)鍵，因此，在原料藥生產(chǎn)中，大部分中間體都需要進(jìn)行精制提純，以去除機(jī)械雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)。常用的精制提純方法包括：重結(jié)晶、利用酸堿提純、利用物化性質(zhì)提純、吸附層析提純、手性拆分、萃取等。對(duì)于易引入或產(chǎn)生雜質(zhì)的工藝甚至每一步都需要精制提純。接下來，本文將以常用萃取、重結(jié)晶等裝置方面的創(chuàng)新為例來論述原料藥中間體精制提純裝置的技術(shù)改進(jìn)。
1、工業(yè)萃取裝置的改進(jìn)
大部分有機(jī)雜質(zhì)是在合成反應(yīng)中產(chǎn)生的，或因工藝欠缺，或因物料及反應(yīng)條件差異引起。為改善這一情況，在優(yōu)化工藝的同時(shí)通常采用萃取的方法來去除這些有機(jī)雜質(zhì)。理想的萃取效果必然有優(yōu)良的萃取裝置來支撐，萃取裝置也是決定除雜效果的重要因素。常用的萃取裝置包括萃取分液罐、離心萃取機(jī)等。對(duì)萃取裝置不斷進(jìn)行改進(jìn)創(chuàng)新，以達(dá)到更好的除雜效果，也是化學(xué)制藥人一直努力追尋的方向之一。圖1展示了筆者團(tuán)隊(duì)結(jié)合一線經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一種在原料藥生產(chǎn)過程中去除有機(jī)雜質(zhì)的改進(jìn)型萃取裝置。
1.1 改進(jìn)說明
本次設(shè)計(jì)的改進(jìn)型萃取裝置的組合方式可描述如下：溶解調(diào)節(jié)釜01 上方連接設(shè)置高位槽011，溶解調(diào)節(jié)釜01 底部通過底閥012和管道與分液萃取罐02 頂部相連，分液萃取罐02 底部連接有視鏡023，視鏡023 正下方設(shè)置有水相控制閥025，視鏡023 側(cè)下方設(shè)有有機(jī)相控制閥027 和過渡層控制閥028，有機(jī)相控制閥027 和水相控制閥025 之間用斜管026 相連，分液萃取罐02 頂部連接有真空管029，真空控制閥022 設(shè)置于分液萃取罐02 下面一側(cè)位置，分液萃取罐02 頂部還連接著放空管030，放空控制閥024 設(shè)置于分液萃取罐面02 一側(cè)位置。如此設(shè)計(jì)，在溶解調(diào)節(jié)釜中，作為萃取劑的溶劑和物料便能充分混合均勻并適度調(diào)節(jié)pH 值和濃度；在分液萃取罐中，便能以真空為動(dòng)力反復(fù)混合萃取，或以超聲波為動(dòng)能反復(fù)混合萃取，確保水相和有機(jī)相界面清晰分層，盡可能地分開水相和有機(jī)相。
本設(shè)計(jì)中，有機(jī)相控制閥和水相控制閥之間連通的斜管與水平線呈30°～ 75°角，斜管長30 ～ 50 cm ；這樣設(shè)計(jì)的目的是確保管道中的水相殘余不能流入到有機(jī)相中。上文所述的放空控制閥、真空控制閥、有機(jī)相控制閥、水相控制閥處于相同或相近的水平高度位置；這樣設(shè)計(jì)的目的是保證安全操作和減輕勞動(dòng)強(qiáng)度。上文所述的放空管自分液萃取罐頂部插入到分液萃取罐底部；這樣設(shè)計(jì)的目的是為了再混合時(shí)采用真空作為動(dòng)力，使空氣自分液萃取罐底部進(jìn)入，以鼓泡形式帶動(dòng)物料充分混合。
1.2 實(shí)際操作
本設(shè)計(jì)裝置詳細(xì)的操作過程如下：首先把要萃取提純的物料和相應(yīng)的溶劑投入溶解調(diào)節(jié)釜01，啟動(dòng)攪拌使其混合均勻，并借助高位槽011 中和酸或堿調(diào)節(jié)pH值；一定時(shí)間后，打開真空控制閥022，借助真空將混合物料經(jīng)底閥012 和混合液021 進(jìn)口轉(zhuǎn)入分液萃取罐02 中；當(dāng)發(fā)現(xiàn)分層效果不理想時(shí)，打開放空控制閥024，借助真空讓空氣經(jīng)放空管030 從分液萃取罐02 底部進(jìn)入，并以鼓泡形式使物料再混合；當(dāng)發(fā)現(xiàn)溶劑量不足時(shí)，以同樣方式，打開放空控制閥024，借助真空讓溶劑經(jīng)放空管030 從分液萃取罐02 底部進(jìn)入，以進(jìn)一步萃取；當(dāng)界面分層清晰時(shí)，打開水相控制閥025，把水相放出轉(zhuǎn)移到另一工序；當(dāng)從視鏡023 處發(fā)現(xiàn)有機(jī)相時(shí)，關(guān)閉水相控制閥025，打開過渡層控制閥028，放出油水相過渡層，流轉(zhuǎn)到下工序作進(jìn)一步處理；然后，關(guān)閉過渡層控制閥028，打開有機(jī)相控制閥027，把有機(jī)相轉(zhuǎn)移到另一工序作進(jìn)一步處理；如此反復(fù)操作2 ～ 3 次就能把有機(jī)雜質(zhì)清除干凈。
1.3 改進(jìn)效果
本設(shè)計(jì)帶來的明顯的有益效果包括3 方面：（1）有機(jī)相控制閥和水相控制閥之間連通的斜管能夠確保水相無法進(jìn)入到有機(jī)相中，保證了萃取效果；（2）各控制閥保持在相同或相近的高度，有利于安全操作和減輕員工勞動(dòng)強(qiáng)度；（3）放空管插入分液萃取罐底部能保證空氣以鼓泡形式促進(jìn)物料混合，進(jìn)而提高萃取效果。
2、脫色、過濾、重結(jié)晶裝置改進(jìn)
應(yīng)實(shí)際應(yīng)用的需要，筆者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種改進(jìn)型原料藥中間體精制提純裝置，集脫色吸附、過濾、結(jié)晶功能于一體，它的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)是引入了并聯(lián)連接的炭過濾器組合、高精度的微孔膜過濾器和具有不同攪拌方式的連體型分步結(jié)晶裝置。該裝置的平面結(jié)構(gòu)如圖2 所示。
2.1 改進(jìn)說明
本次設(shè)計(jì)的改進(jìn)型原料藥中間體精制提純裝置的組合方式可描述如下：吸附脫色釜01 上部設(shè)置有氮?dú)膺M(jìn)口11 和回流冷凝器12，吸附脫色釜01 底部出口通過管道、流體分布器21 與炭過濾器組合02 相連，炭過濾器組合02出口依次與微孔膜過濾器A03 和微孔膜過濾器B31 相連，微孔膜過濾器B31 出口通過管道、料液進(jìn)口41 與降溫析晶釜04 上部連通，降溫析晶釜04 底部出口通過上閘閥46 與深冷結(jié)晶釜05 上部相連，深冷結(jié)晶釜05 的正下方設(shè)置有離心機(jī)06。這樣的設(shè)計(jì)能使原料藥中間體經(jīng)過四級(jí)提純精制，確保原料藥達(dá)到《中華人民共和國藥典》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。
本設(shè)計(jì)方案中，設(shè)置吸附脫色釜是為了先用相應(yīng)的有機(jī)溶劑或水把一定量的原料藥中間體溶清，然后再用活性炭進(jìn)行脫色吸附；炭過濾器組合是由1 ～ 4 臺(tái)炭過濾器以并聯(lián)的方式連接在一起組成，每臺(tái)炭過濾器進(jìn)口連接著流體分布器；這樣設(shè)計(jì)的目的是使流體分布器能夠相對(duì)均勻地將物料分配到每個(gè)炭過濾器，而炭過濾器之間以并聯(lián)方式連接能夠加快過濾速度，進(jìn)而提高生產(chǎn)效率和避免因降溫造成的管道析晶問題；微孔膜過濾器由2 ～ 4 臺(tái)以串聯(lián)方式連接在一起，微孔膜過濾器內(nèi)部設(shè)置有8 ～ 12 根微孔膜柱子，有效膜面積為100 ～ 350 m2 ；微孔膜過濾器流量為4 ～ 8 t/h，精度為0.02 ～ 0.10 μm ；這樣設(shè)計(jì)的原因是采用高精度、大表面積的微孔膜過濾器有助于快速過濾和去除更微小雜質(zhì)。降溫析晶釜和深冷結(jié)晶釜為連體型分步結(jié)晶裝置，降溫析晶釜的卸料口與深冷結(jié)晶釜通過閘閥直接連通成一個(gè)整體， 它們的下半部分呈圓錐體結(jié)構(gòu)， 物料出口直徑為200 ～ 300 mm ；采用該設(shè)計(jì)的連體型分步結(jié)晶裝置能夠有效避免物料與外界的接觸以及連續(xù)交替操作；另外，圓錐體結(jié)構(gòu)和較大的卸料口直徑有利于物料順利放出，對(duì)減輕勞動(dòng)強(qiáng)度和提高生產(chǎn)效率也比較有利。安裝于降溫析晶釜內(nèi)的攪拌器為星形攪拌槳，星形攪拌槳上下與水平方向平行，有1 ～ 3 層，每層攪拌槳均勻分布著3 ～ 5 片槳葉，攪拌速度設(shè)置為20 ～ 40 r/min ；設(shè)計(jì)采用這樣的攪拌器形狀能夠保持料液在攪拌降溫過程中不起旋渦、晶體不掛壁。安裝于深冷結(jié)晶釜的攪拌器為橫向耙式攪拌槳，耙式攪拌槳設(shè)置有2 ～ 6 片平行的槳葉，轉(zhuǎn)動(dòng)速度為10 ～ 20 r/min ；設(shè)計(jì)采用橫向耙式攪拌槳更有利于把晶體推出深冷結(jié)晶釜，對(duì)減輕勞動(dòng)強(qiáng)度和提高生產(chǎn)效率也比較有利。
2.2 實(shí)際操作
本設(shè)計(jì)裝置簡單的操作過程如下：首先把待精制的原料藥中間體和相應(yīng)的溶劑或水投入到吸附脫色釜01，在一定溫度條件下加入活性炭脫色除雜，然后，打開和關(guān)閉相應(yīng)的控制閥，從氮?dú)膺M(jìn)口11 處逐步壓入高純氮?dú)猓屃弦和ㄟ^管道、流體分布器21 經(jīng)并聯(lián)連接的炭過濾器組合02 進(jìn)行第一次過濾除雜；料液繼續(xù)沿著管道再依次經(jīng)串聯(lián)連接的微孔膜過濾器A03 和微孔膜過濾器B31 進(jìn)行第二次和第三次除雜；接下來，料液進(jìn)入到降溫析晶釜04 中，打開冷卻水進(jìn)口43 和冷卻水出口44，啟動(dòng)星形攪拌槳45，讓料液緩緩降溫析晶；當(dāng)觀察到少量晶體析出時(shí)，打開上閘閥46，讓料液流入到深冷結(jié)晶釜05 中，開啟冰鹽水進(jìn)口51 和冰鹽水出口52，啟動(dòng)耙式攪拌槳53，讓小晶體逐步長成大晶體，此謂第四次除雜；然后，打開下閘閥54，讓料液放入離心機(jī)06 進(jìn)行固液分離，收集固體，離心母液經(jīng)離心母液出口轉(zhuǎn)移到下工序作無害化處理。
2.3 改進(jìn)效果
本設(shè)計(jì)帶來的明顯的有益效果表現(xiàn)為以下4 個(gè)方面：（1）能夠有效去除原料藥中的機(jī)械雜質(zhì)和副產(chǎn)物雜質(zhì)；（2） 能夠有效降低雜質(zhì)進(jìn)入原料藥的機(jī)會(huì)；（3）能夠有效改善原料藥晶體顆粒大小及晶型，對(duì)提高原料藥純度非常有利；（4）具有操作便捷、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高、結(jié)構(gòu)緊湊的優(yōu)點(diǎn)。
3、結(jié)晶釜的技術(shù)改進(jìn)
原料藥中間體的晶型及晶體顆粒大小也是結(jié)晶工藝控制的關(guān)鍵。由于生產(chǎn)裝置具有局限性，在結(jié)晶過程中往往會(huì)產(chǎn)生降溫滯后遲緩、晶體掛壁、晶體結(jié)粘塊、晶體沉積底部堵塞卸料口造成延遲卸料等不利于質(zhì)量控制的現(xiàn)象。
以中間體對(duì)羥基苯甘氨酸的結(jié)晶過程為例，降溫遲緩會(huì)造成結(jié)晶時(shí)間長，降溫太快又會(huì)出現(xiàn)包晶現(xiàn)象；結(jié)晶過程中的強(qiáng)力攪拌會(huì)使結(jié)晶體和有機(jī)副產(chǎn)物形成粘塊；晶體顆粒的逐步沉積會(huì)造成卸料口的堵塞，延遲卸料亦會(huì)造成晶體質(zhì)量下降，同時(shí)也會(huì)給操作帶來不便和安全風(fēng)險(xiǎn)。
鑒于此情況，筆者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種改進(jìn)型原料藥中間體結(jié)晶釜，它的創(chuàng)新點(diǎn)是引入了自制的改進(jìn)型槳葉作為攪拌器和自釜底引入氣流通入結(jié)晶釜。本設(shè)計(jì)解決了結(jié)晶釜內(nèi)降溫的問題，解決了結(jié)晶過程中高濃度固液混合物翻轉(zhuǎn)不均勻的問題，解決了晶體沉積釜底進(jìn)而堵塞卸料口的問題。該裝置的平面結(jié)構(gòu)如圖3 所示。
3.1 改進(jìn)說明
本次設(shè)計(jì)的改進(jìn)型原料藥中間體結(jié)晶釜的組合方式可描述如下：結(jié)晶釜01 正上方設(shè)置有高位計(jì)量槽03，結(jié)晶釜攪拌器采用自制的改進(jìn)型槳葉02，結(jié)晶釜底部連接有氣流管道06，氣流管道上設(shè)置有上氣流控制閥07 和下氣流控制閥08。這樣設(shè)計(jì)是為了使改進(jìn)型槳葉02 在緩慢攪拌下也能保持物料翻轉(zhuǎn)均勻，進(jìn)而確保晶體顆粒散熱均衡不粘連；結(jié)晶釜底部連接氣流管道06，可以使結(jié)晶過程中不間斷通入凈化的空氣或氮?dú)猓@樣設(shè)計(jì)一方面利于結(jié)晶釜內(nèi)降溫，另一方面氣流會(huì)阻止晶體沉積，進(jìn)而可以避免卸料的堵塞。
本設(shè)計(jì)中，所述的改進(jìn)型槳葉為自制扭梭形結(jié)構(gòu)，以攪拌軸為中心呈一邊高一邊低的手性不對(duì)稱狀態(tài)；如此設(shè)計(jì)接觸面積相對(duì)較大，但攪拌時(shí)阻力相對(duì)較小，扭梭形結(jié)構(gòu)的改進(jìn)型槳葉會(huì)使物料自下而上翻涌，進(jìn)而使物料混合均勻無盲區(qū)。
3.2 實(shí)際操作
本次設(shè)計(jì)的改進(jìn)型結(jié)晶釜的操作過程如下：首先啟動(dòng)攪拌，讓物料在改進(jìn)型槳葉02 帶動(dòng)下緩慢地自下而上均勻翻涌；當(dāng)有晶體析出時(shí)，打開上氣流控制閥07 和下氣流控制閥08，使氣流自結(jié)晶釜底部源源不斷地通入到結(jié)晶釜內(nèi)部，這樣既能實(shí)施內(nèi)降溫同時(shí)又能有效阻止晶體顆粒沉積；尾氣經(jīng)尾氣出口09 進(jìn)入下工序集中進(jìn)行無害化處理；晶體析出完成后，打開出料控制閥05，讓物料轉(zhuǎn)入下步工序進(jìn)行固液分離等進(jìn)一步操作。
3.3 改進(jìn)效果
本設(shè)計(jì)帶來的明顯的有益效果包括4 個(gè)方面：（1）物料混合均勻，晶體顆粒群蓬松而不結(jié)粘塊、不掛壁；（2）實(shí)施氣流內(nèi)降溫能縮短結(jié)晶時(shí)長，避免副產(chǎn)物過多產(chǎn)生，有利于提高生產(chǎn)效率和中間體純度；（3）連續(xù)不斷的氣流能有效阻止晶體顆粒沉積，進(jìn)而避免因卸料口的堵塞造成卸料時(shí)間延長帶來的質(zhì)量下降風(fēng)險(xiǎn)；（4）對(duì)安全生產(chǎn)和生產(chǎn)效率提高非常有利。
4、結(jié)語
本文進(jìn)行的論述只是對(duì)常規(guī)的原料藥中間體精制提純裝置的技術(shù)改進(jìn)，相信隨著“超臨界流體萃取工藝”、“高速逆流色譜法”、“制備色譜法”等提純新技術(shù)的深入應(yīng)用，以及原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，國內(nèi)原料藥質(zhì)量一定會(huì)取得更大、更快的跨越！
