我國藥品上市許可持有人（MAH）制度的起點可以追溯到2015年。在此之前，藥品上市許可證是由生產企業持有和管理的，這種模式在運行過程中發現存在一些弊端，如導致藥品生產同質化現象嚴重，大量藥企為了拿到生產批件，重復建設生產線，資源浪費。研發型企業、高校或個人由于無生產場地，無法注冊申報獲得藥品批件，研發動力不足等現象。為了改善藥品行業整體生態，優化資源整合，鼓勵藥品創新，中國引入了MAH制度。2016年6月起的10省市授權試點成果顯著，取得了積極的實施效果。在試點過程中，藥品上市許可持有人制度逐漸得到完善和調整，相關政策措施也得到優化。隨著2019年新《藥品管理法》的發布，藥品上市許可持有人制度正式全國推廣實施。這為整個藥品行業帶來了根本性的改變。引入MAH制度以來，激活了藥品創新研發的積極性，提高了藥品上市和市場準入的效率。
2022年03月31日，國家藥監局官網發布再次公開征求《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》意見，MAH文件體系要求企業建立完善的藥品生產與質量管理、藥品注冊申報和變更管理等制度和文件，以確保藥品的質量、安全性和合規性。這些文件體系有助于提高藥品監管的規范性和有效性，保障公眾的用藥安全。本文梳理了MAH制度在我國的發展歷程，參考《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》等MAH相關法規制度，結合本人的理解，淺析了我國MAH制度文件體系管理要求并整理了制度文件參考清單，限于個人能力，不足之處還望同仁補充或指正，以求共同進步。
一、什么是MAH制度？
MAH，全稱Marketing Authorization Holder，中文“上市許可持有人”。簡單來說，就是持有產品技術的科研個體、研發機構、生產企業等主體，向行政審批機關提出該產品的上市許可申請，并依法取得該產品的上市許可批件，承擔產品整個生命周期內質量安全主要責任的制度。
MAH制度中，持有人和生產單位可以成為同一主體，也可以是兩個相互獨立的不同主體。上市許可持有人可以根據自身狀況，即可以自行生產，也可以委托其他有資質的生產企業進行生產。在《藥品管理法（2019年版）》中明確指出，MAH的職責是主要負責藥品全生命周期的質量安全，應全程監督藥品生產過程，且負責產品最終向市場的放行。
MAH制度下，藥品生產許可證有如下類型，分別為：
A證：自行生產藥品的上市許可持有人（類似傳統模式下的生產企業）；
B證：委托生產藥品的上市許可持有人（新模式下的MAH）；
C證：受托的生產企業（無論是否取得A證，受托生產時必須取得C證）
D證：原料藥生產企業持有人或代理人（原料藥無法委托生產）。
二、MAH相關法規制度
我國藥品上市許可持有人制度是一個從無到有、不斷完善、循序漸進的過程，我國自2015年8月《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度意見》，首次提出試點開展藥品上市許可只有人制度開始，直至2019年8月新版《藥品管理法》的實施，標志著藥品上市許可持有人制度全面落地實施，我國的MAH制度的推廣和施行一直是穩步前進。從法規制度建設層面，各階段具有里程碑意義的相關事件歸納，見表1。
▲表1-我國MAH相關法規制度歷程
三、MAH文件體系管理要求與參考清單
上市持有人應當建立覆蓋藥品研制、生產、銷售、使用全過程的質量保證體系，持續強化的質量控制和質量保證能力，依法對藥品研制、生產、銷售、使用全過程的安全性、有效性、質量可控性負責，人員是關鍵，硬件是基礎，軟件是保證。
3.1 MAH文件與記錄
從目前的實際情況來看，我國許多MAH在硬件建設方面普遍投入充足，人員素質也相對比較高；但軟件系統的完善不足，是當前進行質量保證體系的首要任務。2022年3月《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》對于文件體系有了更具體的要求，“持有人應當建立保證藥品全生命周期主體責任的規章制度。委托其他企業進行藥品生產、銷售相關活動（包括藥品儲存、運輸）的，相關制度應當與受托企業的質量管理體系文件有效銜接，并按照規定形成相關記錄或報告”，MAH文件與記錄管理，見表2。
▲表2-MAH文件與記錄管理要求
3.2 MAH文件清單
建立一套文件系統成功與否，關鍵是文件總目錄的確定，先擬定文件目錄草案，這樣可以進行文件編制分工，明確目標、掌握進度。在編制過程中不同的MAH主體可以結合自身實際情況對文件目錄進行修改，文件目錄至少涵蓋崗位職責類文件、技術標準類文件、管理標準類文件、操作標準類文件、記錄類文件等文件目錄。MAH文件體系目錄清單，見表3。
▲表3-MAH文件體系目錄清單（供參考）
上述文件清單僅為參考，不同的MAH公司應以適用和合規為主要考量指標，在實際文件體系建設過程中需結合具體情況執行。A證MAH屬于自研自產，相對來講在文件體系建設方面比較簡單。B證MAH研發和生產是不同主體，在文件體系建設方面則較復雜。如研發型MAH，以Biotech+CXO模式為例，Biotech強項在研發和創新，而GMP體系下的生產管理（操作、記錄、檢驗等）文件體系是短板，故如何建立合規有效的文件體系，Biotech與CXO公司雙方需加強溝通，取長補短，以利益共同體姿態，在合規合理的前提下，制定切實可行的文件管理體系。
四、結束語
MAH制度要求藥品上市許可持有人對產品的全生命周期負責。這意味著，在藥品的研發、生產和銷售等不同階段，可能涉及到藥品研發企業（持有人）、受托生產企業、受托經營企業和受托藥物警戒企業等各方的工作。然而，無論工作由誰完成，MAH制度都要求藥品上市許可持有人與受托方建立起良好的溝通和協作關系，確保各方的工作能夠銜接無縫，并進行有效的監督。
作為MAH企業，我們不能盲目地照搬GMP各章節來起草質量體系文件。關鍵在于要對受托方進行審計，通過審計發現問題，明確雙方的職責。在質量協議中明確雙方的溝通方式、溝通頻次以及相關要求，以便及時解決問題、做到有據可查。在建設MAH文件體系時，也要注意把握好一定的“度”。如果過于嚴苛，可能會影響項目的運轉效率和進度；如果過于寬松，可能無法確保項目的質量。因此，我們需要在“度”的掌握上找到一個平衡點。
綜上所述，建設MAH文件體系的關鍵在于“合規”和“合理”，在遵守藥品管理法規前提下，MAH通過對受托方的審計，過程中加強溝通與合作，確保雙方能夠及時交流、明確責任，根據自身實際情況在保障雙方權益和不影響實際執行的基礎上，建立雙方認可的文件管理體系。文件的實際執行與文件的要求保持一致是非常重要的，只有這樣，我們才能夠有效地推動項目的實施，確保藥品的質量、安全和合規性。
參考文獻
[1]《藥品生產監督管理辦法》（2020年第28號）.國家藥品監督管理局，2020-01-22.
[2]《藥品上市許可持有人檢查要點》（征求意見稿）.國家藥品監督管理局，2022-03-31.
[3]《中華人民共和國藥品管理法藥品管理法》.國家市場監督管理總局，2019-08-26.
[4] MAH | 國家局檢查要點擬發布，MAH如何創建和維護合規的質量保證體系文件？[EB/OL].(2022-04.08).http://www.phirda.com/artilce_27297.html.
