制粒技術(shù)即將物料加工制成具有一定形狀和大小粒狀物的技術(shù)。我們常用到的制粒方法有高剪切濕法制粒、流化床一步制粒、干法制粒等。粘合劑的一般功能是促進(jìn)處方中粉末粒子之間的粘合，從而保證顆粒的強(qiáng)度和密度，以便在后續(xù)的整粒、壓片過程中不破壞顆粒的完整性。且粘合劑可提供必要的熱塑性和韌性以提高片劑的可壓實(shí)性，可最大限度的減少施加的壓力而獲得更加致密堅(jiān)硬的片劑，而不影響片劑的溶解和崩解時(shí)間。本文就我們研發(fā)人員常用的一些粘合劑做簡(jiǎn)單介紹。
圖1 潤(rùn)濕、成核、固結(jié)和顆粒生長(zhǎng)過程示意圖
我們常用的粘合劑種類如下：
表1 常用粘合劑的種類、型號(hào)、粘度及使用方式
1）HPC
HPC是由堿性纖維素與環(huán)氧丙烷在高溫高壓下反應(yīng)而得的非離子型纖維素醚， 根據(jù)其取代基羥丙氧基含量的不同， 分為低取代羥丙纖維素（L-HPC）和高取代羥丙纖維素 （H-HPC）。由于這一化學(xué)性質(zhì)的不同，導(dǎo)致兩者的性質(zhì)也各不相同，L-HPC 不溶于水，在水中溶脹成膠體溶液；在乙醇、丙酮或乙醚中也不溶，具有容易壓制成型和膨脹體積較大的特點(diǎn)，主要作為片劑干粘合劑和崩解劑而廣泛應(yīng)用。H-HPC可完全溶于水和極性有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇和丙酮。且它具有良好的熱塑性、黏結(jié)性和成膜性，可以做為粘合劑、成膜劑、親水骨架和熱熔擠出載體等，是應(yīng)用廣泛的多功能輔料。
有研究顯示HPC 與其他干粘合劑相比具有玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度低，更容易產(chǎn)生塑性形變的特點(diǎn)，再加上相對(duì)較小的粒徑，可以與物料有更多的粘結(jié)表面，從而產(chǎn)生更好的粘合劑效果。例如亞什蘭公司研究了幾種不同聚合物粘合劑在一定壓力作用下的裂片風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)其他種類的粘合劑在 一定壓力下均發(fā)生裂片行為，而HPC片只是產(chǎn)生一定的形變，并無破裂行為的發(fā)生，這主要?dú)w因于其良好的塑性形變以提高片劑的韌性，防止裂片。
圖2 導(dǎo)致純聚合物片破裂的徑向壓力
選用HPC做為粘合劑時(shí)，我們一般會(huì)優(yōu)選較低粘度的型號(hào)，因藥物的溶出和粘合劑的粘度呈正相關(guān)，一般來講，選擇更低粘度的型號(hào) ，可以實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放。
2）HPMC
HPMC是由堿性纖維素與氯甲烷、環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成的混合取代纖維素醚。它是廣泛使用的賦形劑種類之一，也經(jīng)常被用作片劑的粘合劑。用作粘合劑的HPMC是低粘度規(guī)格的，常用濃度為2-5％的HPＭＣ溶液作粘合劑，可使崩解迅速、溶出加快。
3）聚維酮
聚維酮(PVP)，是公認(rèn)的多功能賦形劑，常用于絡(luò)合、增溶和薄膜應(yīng)用，此外它也是最廣泛使用的造粒和片劑粘合劑之一。聚維酮極易溶于水，可溶于許多極性有機(jī)溶劑，如乙醇、甲醇、異丙醇和丁醇等，不溶于非極性有機(jī)溶劑。PVP通常是以溶液的形式使用，其低粘度允許配制的固含量濃度高達(dá)15%~20%。另外 ，PVP也可以以粉末形式加入到粉末混合物中，然后只用溶劑造粒，但在這種情況下，粘合劑效率會(huì)相對(duì)偏低一點(diǎn)。此外，要注意，因?yàn)镻VP具有高度吸濕性，在50%相對(duì)濕度下，平衡含水率超過重量的15%。因此，儲(chǔ)存過程中還是要采取一定的預(yù)防控制措施，避免吸潮而影響其功效。
圖3 25℃時(shí)不同粘合劑種類的平衡水分含量
4）共聚維酮（PVP/VA）
共聚維酮是一種水溶性的有機(jī)高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮（PVP）和醋酸乙烯酯（VA）的線性共聚物。因此其兼具了PVP和VA的性質(zhì)，既保留了PVP良好的水溶性、粘結(jié)性和成膜性，又具備更高的塑性和更強(qiáng)的表面活性，且醋酸乙烯酯的加入在一定程度上降低了PVP共聚物的親水性和吸濕性。在50%相對(duì)濕度下，共聚維酮的平衡水分含量約為10%。共聚維酮可以用作干粘合劑或者濕粘合劑，兩種方式下粘合劑的有效性大致相等。用本品制備的片劑具有更高的硬度和更低的脆碎度特性，例如有研究表明使用PVP/VA或者HPC這些都是粘結(jié)性和塑性非常好的聚合物，可以提高鹽酸二甲雙胍片或撲熱息痛片處方的韌性，是解決藥物壓片中脆碎度較高及裂片問題的優(yōu)異粘合劑。
圖4 不同粘合劑鹽酸二甲雙胍片（左）和撲熱息痛片（右）的片劑脆碎度
且有研究顯示共聚維酮作為粘合劑時(shí)還能發(fā)揮其他的優(yōu)勢(shì)作用，例如通過外加的方式加入處方中，可以將易脫落的顆粒黏附在片芯上，防止在薄膜包衣過程中顆粒的脫落，從而有效改善包衣片的外觀質(zhì)量。
5）粘合劑的選擇原則
a）穩(wěn)定性及相容性
穩(wěn)定性及相容性是首當(dāng)最應(yīng)該考慮的因素。在混合、濕法制粒或者干燥過程中粘合劑會(huì)與原料密切接觸，因此藥物與粘合劑或者其雜質(zhì)之間的物理或化學(xué)不相容性會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性。粘合劑通常是被設(shè)計(jì)為“惰性”的，其官能團(tuán)與藥物分子之間的化學(xué)反應(yīng)概率相對(duì)較小，更常見的是由原料、輔料或者包材所帶入的雜質(zhì)所引起的穩(wěn)定性問題。固體制劑中大多數(shù)雜質(zhì)引起的不相容性主要?dú)w因于含水或者含醛基、羧酸或過氧化物等小分子基團(tuán)。對(duì)于酸不穩(wěn)定的藥物或者含伯胺、仲胺及羥基等親核基團(tuán)的藥物，要特別注意酸性雜質(zhì)如甲酸或者甲醛存在對(duì)其穩(wěn)定性的影響；易被氧化的藥物要注意過氧化物的存在所導(dǎo)致的相容性問題，如聚維酮或者共聚維酮通常含有較高含量的過氧化物，對(duì)于易被氧化的藥物，要盡量避免使用該種類的粘合劑。
b）粘合劑的用量及粘合效果
上述表1所列明的各粘合劑濃度范圍僅可作為一種參考 ，實(shí)際的種類及濃度選擇還是要基于藥物和特定的配方組成來進(jìn)行實(shí)際的篩選和確認(rèn)。 通常的選擇原則是選擇達(dá)到最小可接受的強(qiáng)度或最大可接受脆性所需的最小粘結(jié)劑量。這將有助于降低片劑的大小及成本最小化。
c）粘合劑的吸濕性和含水量
粘合劑的吸濕性高，不僅會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性如易增加水降解雜質(zhì)的增加等，另外一方面它也會(huì)影響片劑的崩解或軟化問題。如選擇PVP作為濕法造粒粘結(jié)劑，那片劑極有可能因吸濕過多而導(dǎo)致片劑軟化和崩解時(shí)間明顯滯后、溶出偏低的問題。根據(jù)上述圖3各種類粘合劑的吸濕性圖譜可知：PVP和CMC-Na平衡水分水平分別約為重量的18%和15%。共聚維酮的平衡水分水平為10%，而其余的纖維素醚，HPMC, MC, HPC和EC的水分含量為5%或更低，EC是吸濕性最低的粘合劑。大家可根據(jù)自己的項(xiàng)目特點(diǎn)去選擇適宜的粘合劑種類。
d）粘合劑的熱塑機(jī)械性能
通過上述圖2的不同粘合劑的韌性考察結(jié)果可知 ：HPC會(huì)表現(xiàn)出更大的塑性及韌性，而其他粘合劑均表現(xiàn)出不同程度的脆性斷裂趨勢(shì)。因此，可根據(jù)實(shí)際項(xiàng)目的制劑工藝和物料特性，選擇韌性較為合適的粘合劑。
表2 不同種類粘合劑的韌性測(cè)定結(jié)果
（以上結(jié)果為純粘合劑片劑負(fù)荷 - 距離曲線下面積，面積越大，表明粘合劑韌性越好）
參考文獻(xiàn) ：
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[2] 王如意等，多功能藥用輔料——羥丙纖維素，亞什蘭（中國(guó)）投資有限公司
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[5] Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology：Binders in Pharmaceutical Granulation
