前言導(dǎo)讀
血管鈣化（vascular calcification）是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷、慢性腎病和衰老等普遍存在的共同的病理表現(xiàn)。
主要表現(xiàn)為血管壁僵硬性增加，順應(yīng)性降低，易導(dǎo)致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，引發(fā)血栓形成、斑塊破裂，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一；亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要標(biāo)志分子。
血管鈣化是指鈣質(zhì)物沉積在血管壁的一種病變，會導(dǎo)致血管壁變硬，順應(yīng)性降低。根據(jù)《冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識（2021版）》，冠狀動脈鈣化隨年齡增加而增加。此外，外周動脈的鈣化也是常見問題。無論是冠狀動脈還是外周動脈的鈣化，都是介入治療中非常棘手的病變。
冠狀動脈血管內(nèi)碎石術(shù)（IVL）是一種基于治療泌尿結(jié)石的碎石理念創(chuàng)新性研發(fā)的系統(tǒng)，它在工作原理上區(qū)別于傳統(tǒng)的鈣化病變治療技術(shù)，主要通過在球囊低壓擴(kuò)張時向病變提供未聚焦、圓周和脈沖式的機(jī)械能，以高效和安全地破壞淺表與深層鈣化，從鈣化病變內(nèi)部造成鈣化斑塊多發(fā)、微小的碎裂，使鈣化斑塊松散卻不影響血管內(nèi)膜的完整性，達(dá)到鈣化斑塊修飾的效果，擴(kuò)大管腔面積，改善血管順應(yīng)性，為后續(xù)的支架置入和展開提供充分的條件。
由于振波能量僅對堅(jiān)硬的鈣化部分發(fā)生作用，對健康的柔軟的血管壁沒有損傷，所以對健康血管基本沒有傷害，安全性較高。
隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的不斷發(fā)展，介入治療更多涉及到更為復(fù)雜的病變，而冠狀動脈鈣化病變經(jīng)常貫穿于各種復(fù)雜病變，增加了PCI的難度，是心血管介入醫(yī)師所面臨的主要挑戰(zhàn)之一，尤其是嚴(yán)重鈣化病變，或伴有扭曲、成角、彌漫的嚴(yán)重鈣化病變，手術(shù)即刻的并發(fā)癥以及早期和晚期主要不良心血管事件的發(fā)生率明顯升高。
根據(jù)鈣化病變的嚴(yán)重程度，可選擇非順應(yīng)性球囊、刻痕切割球囊、旋磨旋切球囊、激光消融導(dǎo)管以及沖擊波碎石系統(tǒng)。沖擊波碎石技術(shù)是一項(xiàng)應(yīng)對嚴(yán)重鈣化病變的創(chuàng)新型技術(shù)，比其他技術(shù)更安全、有效和簡便。
以血管內(nèi)碎石術(shù)（“IVL”）領(lǐng)域知名產(chǎn)品ShockWave 為例，筆者對沖擊波球囊導(dǎo)管的工作原理進(jìn)行簡單的闡述：
Shockwave血管內(nèi)沖擊波技術(shù)的靈感來源于腎結(jié)石體外沖擊波治療，通過球囊導(dǎo)管把脈沖聲壓波輸送至鈣化部位，把鈣化的斑塊“震松”，使血管恢復(fù)彈性及血流，重塑病變血管的同時，避免了對血管內(nèi)膜的損傷。
產(chǎn)品由球囊、導(dǎo)管軸、導(dǎo)管座、充盈端口、導(dǎo)絲出口、連接器和脈沖發(fā)射器組成。
產(chǎn)品基于體外碎石沖擊波原理改進(jìn)而來，將聚焦式高強(qiáng)度 能量改為發(fā)散式低強(qiáng)度能量，通過血管內(nèi)導(dǎo)管方式導(dǎo)入外周血管對鈣化病變部位進(jìn)行松解，以緩解血管狹窄程度或便于后續(xù)治療。
產(chǎn)品導(dǎo)管上含有若干液電式能量波源（脈沖發(fā)射器），通過接受發(fā)生器傳遞的電能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能向外輸出沖擊波能量。能量波源外部含有球囊，與球囊加壓裝置配合使用可用于擴(kuò)張狹窄部位血管，球囊內(nèi)部可注入生理鹽水/造影劑的混合液用于傳遞沖擊波能量。
市場競爭激烈
據(jù)悉，美國ShockWave公司的IVL產(chǎn)品于2023年內(nèi)在中國全面商業(yè)化。目前已有十多家國產(chǎn)企業(yè)正在開發(fā)。中薈醫(yī)療已獲取國產(chǎn)器械第一張證，其他國產(chǎn)器械即將陸續(xù)取證。
沛嘉醫(yī)療
除了用于冠脈鈣化和外周鈣化病變之外，沖擊波技術(shù)還可以用于瓣膜鈣化，沛嘉醫(yī)療就是這個細(xì)分賽道的先行者。沛嘉醫(yī)療的TaurusWave沖擊波瓣膜治療系統(tǒng)是一款用于治療鈣化性主動脈瓣狹窄的非植入沖擊波球囊，率先將沖擊波技術(shù)引入心臟瓣膜鈣化性狹窄的治療。通過球囊震裂鈣化結(jié)構(gòu)或者把鈣化部位重構(gòu)，提高瓣膜植入的成功率，目前已經(jīng)完成的3例臨床均展現(xiàn)出良好的安全性及治療效果。
TaurusWave®和Shockwave®的臨床數(shù)據(jù)對比
樂普醫(yī)療
樂普醫(yī)療Angiocrack™脈沖聲波球囊系統(tǒng)針對外周尤其下肢動脈病變，已于2022年2月完成首例腘動脈嚴(yán)重鈣化病變開通手術(shù)，由北京大學(xué)第三醫(yī)院李選教授團(tuán)隊(duì)使用樂普醫(yī)療自主研發(fā)的Angiocrack™脈沖聲波球囊系統(tǒng)順利完成。
Angiocrack™脈沖聲波球囊系統(tǒng)在國內(nèi)的第一例臨床應(yīng)用
中薈醫(yī)療
由中薈醫(yī)療研發(fā)生產(chǎn)的C-Wave外周震波導(dǎo)管系統(tǒng)也是適用于中到重度鈣化病變的外周血管系統(tǒng)，由震波導(dǎo)管、尾線及震波發(fā)生器組成，有效改善鈣化病變的管腔準(zhǔn)備效果。
C-Wave®外周震波系統(tǒng)
微創(chuàng) 冠脈
微創(chuàng)旋律™的冠脈沖擊波球囊導(dǎo)管系統(tǒng)是一款用于鈣化病變治療的產(chǎn)品，可以在球囊低壓擴(kuò)張下向鈣化斑塊發(fā)射非聚焦、脈沖式的沖擊波，實(shí)現(xiàn)高效碎裂深層鈣化的同時不損傷血管內(nèi)膜，能夠改善血管順應(yīng)性，方便后續(xù)器械通過和支架擴(kuò)張貼壁。為了進(jìn)一步提升安全性，該器械通過新型脈沖電極設(shè)計(jì)進(jìn)一步減小通過外徑，并應(yīng)用了多層耐刺破球囊，獨(dú)特的壓力檢測功能可以提升能量傳遞效率，豐富的型號規(guī)格也可以應(yīng)對更多樣的臨床使用需求和場景。
微創(chuàng)旋律™冠狀動脈沖擊波球囊導(dǎo)管系統(tǒng)
譜創(chuàng)醫(yī)療
譜創(chuàng)醫(yī)療針對動脈血管鈣化的治療，推出了Sonico血管內(nèi)液電沖擊波球囊導(dǎo)管系統(tǒng)，利用聲波能量直擊內(nèi)膜和中膜內(nèi)的鈣化斑塊，并360度發(fā)射沖擊波能量均勻地震裂環(huán)形鈣化斑塊，恢復(fù)血管順應(yīng)性。
Sonico液電沖擊波球囊導(dǎo)管系統(tǒng)
賽禾醫(yī)療
賽禾醫(yī)療自主研發(fā)的冠狀動脈沖擊波碎石系統(tǒng)由“LiqMagic C14沖擊波冠脈球囊導(dǎo)管”和“ISL100 Pro體內(nèi)沖擊波治療儀”兩部分組成（如下圖所示），該系統(tǒng)利用了一種創(chuàng)新的血管鈣化斑塊壓裂技術(shù)，將傳統(tǒng)液電碎石術(shù)和球囊血管成形術(shù)實(shí)現(xiàn)了技術(shù)融合，創(chuàng)造性地應(yīng)用于冠狀動脈中血管鈣化病變的治療，通過對血管管腔進(jìn)行預(yù)處理，壓裂存在的鈣化斑塊，使血管順應(yīng)性得到明顯改善。
Shockwave多項(xiàng)重要專利被無效
2018年12月，美國頗具特點(diǎn)的知名心血管醫(yī)療器械Cardiovascular Systems（CSI）向美國專利局（USPTO）專利審判和上訴委員會（PTAB）提交了知識產(chǎn)權(quán)申請，質(zhì)疑Shockwave發(fā)布的三項(xiàng)專利的有效性。CSI要求PTAB重新考慮美國專利商標(biāo)局頒發(fā)這些專利的原始決定，并要求每項(xiàng)專利的所有權(quán)利要求無效。
Cardiovascular Systems是一家創(chuàng)新型醫(yī)療器械公司，專注于開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新的解決方案，用于治療血管和冠狀動脈疾病。該公司的Diamondback 360是用于治療血管鈣化疾病，該器械的整個治療時間只需要幾分鐘，同時解決了許多與傳統(tǒng)的外科手術(shù)的局限性。Cardiovascular Systems于2023年2月被醫(yī)療器械巨頭公司雅培以8.9億美元收購。
2020年7月，Cardiovascular Systems與Shockwave的相關(guān)專利糾紛多方審查（IPR）案件相關(guān)的初步裁決陸續(xù)公布。
PTAB裁決專利US8728091B2權(quán)利要求全部無效，該專利涉及一種采用能量控制的沖擊波導(dǎo)管系統(tǒng)。
涉及用于經(jīng)皮冠狀血管成形術(shù)或外周血管成形術(shù)的治療系統(tǒng)， 在該系統(tǒng)中，擴(kuò)張導(dǎo)管用于穿過病灶以便擴(kuò)張病灶并恢復(fù)在動脈中的正常的血液流動。這在當(dāng)病灶是在動脈壁中的鈣化病灶時特別有用。鈣化病灶需要高壓(有時高達(dá)10-15或甚至30個大氣壓)來破碎鈣化斑塊并將其推 回到血管壁中。采用這種壓力會對血管壁產(chǎn)生創(chuàng)傷，這可導(dǎo)致血管反彈、 解剖、形成血栓以及高水平的再狹窄。
當(dāng)暴露到高壓中時，不同心的鈣化病灶可對血管的游離壁造成過度壓力。充脹到高壓的血管成形術(shù)球囊可具 有球囊將膨脹達(dá)到的特定的最大直徑，但在血管中的同心病灶下的開口通 常將小得多。當(dāng)增加壓力以打開血液通路時，球囊(在破開前)將被限制 到在鈣化病灶中的開口的尺寸。隨著壓力積累，在鈣化病灶破碎或裂解以 前，非常大量的能量存儲在球囊中。然后該能量釋放并造成球囊快速膨脹 到其最大尺寸，并且可施壓并損傷血管壁。
因此，在本領(lǐng)域技術(shù)中需要能夠控制施加于電弧沖擊波發(fā)生器的電極 的能量。更特別地，需要控制施加的能量以確保適當(dāng)?shù)臍馀莺蜎_擊波形成， 而同時節(jié)約電極材料并確保組織安全。本發(fā)明處理這些以及其它問題。
PTAB裁決專利US9642673B2權(quán)利要求全部無效，該專利涉及一種具有多個沖擊波源的沖擊波球囊導(dǎo)管。
在沖擊波瓣膜成形術(shù)中，沖擊波的撞擊強(qiáng)度隨著從沖擊波源點(diǎn)到瓣膜的距離而削弱。更具體地，沖擊波的撞擊強(qiáng)度與從沖擊波源點(diǎn)到瓣膜的距離的平方成反比。因此，當(dāng)施加沖擊波時，期望此時通過能使沖擊波源與被治療的瓣膜部位之間的距離最小化來使沖擊波的效力最大化。
血管成形術(shù)存在類似問題。其中，靜脈或動脈的鈣化區(qū)域可擴(kuò)展到靜脈或動脈的一定縱向距離上。這種情況下，血管成形術(shù)球囊內(nèi)的點(diǎn)沖擊波源將由于從沖擊波源到鈣化區(qū)域的各個部分的不同距離而不會在鈣化區(qū)域的范圍內(nèi)一致地有效。
因此，本發(fā)明通過提供可能的最有效的瓣膜成形術(shù)和血管成形術(shù)治療而解決了該問題和其它重要問題。
PTAB裁決US8956371B2權(quán)利要求部分無效，該專利涉及一種沖擊波球囊導(dǎo)管系統(tǒng)，屬于Shockwave早期基礎(chǔ)原理性專利，僅保留一項(xiàng)權(quán)利要求5：該對電極設(shè)置在導(dǎo)絲管腔的附近和外側(cè)。
作為行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)頭羊Shockwave的核心技術(shù)專利在美國被無效，顯然的，國內(nèi)企業(yè)迎來利好。Shockwave的原理性專利和核心技術(shù)專利的無效，其在國內(nèi)布局的同族專利在相關(guān)對比文件涉及的現(xiàn)有技術(shù)影響下權(quán)利穩(wěn)定性可能大打折扣。
客觀來講，IVL賽道上，國內(nèi)企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品和Shockwave是相似甚至是一致的，坊間也一直有侵權(quán)的質(zhì)疑，這次美國企業(yè)Cardiovascular Systems在美國的一番操作著實(shí)幫了大洋彼岸各個企業(yè)的大忙！
國產(chǎn)器械春天是否將至
目前IVL賽道上，但已有十多家國產(chǎn)企業(yè)正在開發(fā)，內(nèi)卷嚴(yán)重，競爭激烈已白熱化，雖然國內(nèi)雖僅有一家獲批用于治療冠狀動脈疾病的本土沖擊波球囊治療系統(tǒng)，但是相關(guān)利益方已在該產(chǎn)品賽道的專利戰(zhàn)場上展開廝殺，暗戰(zhàn)不斷，競爭和內(nèi)卷程度可見一斑。
請求人王瀛已針對沛嘉、賽禾、中薈發(fā)起了多輪專利無效，顯然采用了“稻草人”策略，其背后明顯代表了國內(nèi)某家企業(yè)。不過通過Shockwave相關(guān)專利的無效，其背后的采用的對比文件已經(jīng)出現(xiàn)，且各個國內(nèi)企業(yè)技術(shù)路線與Shockwave具有相似性，Shockwave本身就是最好的最接近現(xiàn)有技術(shù)，可以說目前各個國內(nèi)企業(yè)專利已處于明牌階段，難度以及侵權(quán)風(fēng)險已經(jīng)顯著下降了，其實(shí)大家不要出昏招就足矣了，希望IVL賽道上的各位老板能明白這句話的意思。
不過筆者需要特別說明的是，Shockwave肯定不會坐以待斃，一定會有所動作，這一點(diǎn)非常值得關(guān)注。
筆者依然認(rèn)為，隨著國內(nèi)重視程度不斷提高的情況下，中國公司蓄勢待發(fā)，在一片被普遍看好的市場中開始暗流涌動，但是隨著各個“卡脖子”技術(shù)不斷攻克，更多的國產(chǎn)IVL一定會在近幾年實(shí)現(xiàn)重大突破和陸續(xù)問世。
國外巨頭公司和國內(nèi)新興企業(yè)在知識產(chǎn)權(quán)方面布局更加緊密，IVL賽道上的各個國內(nèi)廠商之間的競爭也會逐漸激烈，屆時相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題也必將會成為各大IVL廠商的研究重點(diǎn)課題，后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品的的研發(fā)和專利事務(wù)值得持續(xù)關(guān)注。
最后，筆者還需要特別強(qiáng)調(diào)的是，對于醫(yī)療器械領(lǐng)域的專利工作而言，需要務(wù)必重視保護(hù)范圍的恰當(dāng)性。對于醫(yī)療器械而言，對于保護(hù)范圍的恰當(dāng)性更加重要，因?yàn)榇砣恕彶閱T等因?yàn)楣ぷ鲿r間、所學(xué)專業(yè)、醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)等原因，導(dǎo)致一些案件的權(quán)利要求保護(hù)范圍的確立難免存在偏差，這就很大程度上取決于醫(yī)療器械企業(yè)IPR的把控，IPR從中起到了定海神針的作用，作為紐帶橋梁將保護(hù)范圍落實(shí)到恰當(dāng)。而且從近兩年國內(nèi)醫(yī)療器械公司發(fā)起的專利訴訟來看，有相當(dāng)一部分專利均是宣告全部無效，顯然我們以IPR為代表的從業(yè)者對于醫(yī)療器械專利的保護(hù)范圍恰當(dāng)性還有很大的學(xué)習(xí)提高空間，對于醫(yī)療器械專利而言，尤其是Me too和Me better的階段的產(chǎn)品，權(quán)利要求不必拘泥形式上的大，應(yīng)當(dāng)做好現(xiàn)有技術(shù)的檢索，把控好區(qū)別技術(shù)特征，研判好實(shí)際解決的技術(shù)問題，做好顯而易見性的判斷，把實(shí)際的必要技術(shù)特征作為重點(diǎn)進(jìn)行闡述，做好權(quán)利要求清楚簡要和說明書的完整的把控。
參考資料：醫(yī)心、Shockwave、健適醫(yī)療、智慧醫(yī)械、醫(yī)械知識產(chǎn)權(quán)、網(wǎng)絡(luò)公開資料等。
