主要內(nèi)容

Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities(NDSRIs)

Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry

對(duì)比說明

2023年8月指南（指南1）

2021年2月指南（指南2）

介紹

一些藥物中出現(xiàn)了一種與原料藥活性成分結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)，這類亞硝胺雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不是確定和明確的，致癌毒理數(shù)據(jù)往往也沒有報(bào)道和研究。因此基于ICH M7推薦的基于科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析的構(gòu)效關(guān)系原則，本指南推薦了一種可預(yù)測(cè)致癌活性分類方法和限度制定規(guī)則，用于這類亞硝胺雜質(zhì)的分類和限度制定。

一些血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB)，雷尼替丁，尼扎替丁，和二甲雙胍中發(fā)現(xiàn)了一類高致癌物質(zhì)：亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、NDEA、NMBA等。這類雜質(zhì)是由于藥物生產(chǎn)工藝中使用到了一些含有腫胺和叔胺等結(jié)構(gòu)物質(zhì) ，以及含有或殘留亞硝酸鹽的物質(zhì)，兩者在痕量情況下反應(yīng)生成一類小分子量、結(jié)構(gòu)明確的亞硝胺雜質(zhì)。

指南1中關(guān)注的是結(jié)構(gòu)與原料藥活性成分密切相關(guān)的亞硝胺，這類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜和致癌活性不明確；指南2關(guān)注的是小分子量的NDMA、NDEA、NMBA等亞硝胺，結(jié)構(gòu)明確和致癌活性明確，兩個(gè)指南相互補(bǔ)充。

適用范圍

適用范圍包括，處方藥、非處方藥、仿制藥、上市申報(bào)的藥物、臨床使用的藥物，以及含有合成片段的生物藥；對(duì)于符合ICH S9定義的晚期腫瘤的藥物不適用于本指南。

沒有單獨(dú)定義適用范圍，在指南的介紹中給到了適用的藥物，包括處方藥、非處方藥、仿制藥、上市申報(bào)的藥物和臨床使用的藥物。

指南1明確指出對(duì)于含有合成片段的生物藥也適用，指南2的范圍來自于ICH M7，生物藥不適用。指南1指出不適用于晚期腫瘤的藥物，指南2沒有提及，但實(shí)際上它的使用范圍來自于ICH M7，M7是不適用于ICH S9范疇的晚期腫瘤藥物。

背景

與原料藥活性成分結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，短時(shí)間內(nèi)很難獲得其毒理數(shù)據(jù)，因此對(duì)于這類雜質(zhì)的監(jiān)管具有挑戰(zhàn)性，因此基于對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的致癌機(jī)理研究，以及ICH M7推薦的構(gòu)效關(guān)系和致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，這類雜質(zhì)的致癌活性可使用構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而制定其限度。

常見的亞硝胺雜質(zhì)被報(bào)道發(fā)現(xiàn)后，導(dǎo)致市場(chǎng)上一些常用藥物被要求退出市場(chǎng)；詳細(xì)介紹了6種常見的亞硝胺雜質(zhì)和限度，以及它們形成的6種原因。

指南1僅說明這類雜質(zhì)的特殊性和復(fù)雜性，以及對(duì)于監(jiān)管帶來的新挑戰(zhàn)；指南2是首次針對(duì)亞硝胺這種類型雜質(zhì)的指南，詳述了亞硝胺雜質(zhì)的前生今世，以及它導(dǎo)致的后果。

推薦限度

基于構(gòu)效關(guān)系推薦了一種預(yù)測(cè)致癌活性分類方法，機(jī)理是亞硝胺雜質(zhì)中觀察到了α-羥基化的突變致癌機(jī)理。該預(yù)測(cè)方法適用于 N-亞硝基兩側(cè)帶有碳原子的NDSRI，其中碳不與雜原子直接雙鍵結(jié)合（即，排除N-亞硝胺、N-亞硝基脲、N-亞硝基胍和其他相關(guān)結(jié)構(gòu)）。此外，該分類方法也不適用于N-亞硝基在芳香環(huán)內(nèi)的NDSRI（例如亞硝化吲哚）。因此基于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，致癌活性預(yù)測(cè)將這類亞硝胺雜質(zhì)分為5個(gè)類別，每個(gè)類別對(duì)應(yīng)一個(gè)限度要求。最高限度為1500ng/天，最低限度為26.5ng/天。

小分子量的亞硝胺雜質(zhì)限度是基于化合物的毒理數(shù)據(jù)和ICH M7中70年長期使用不超過十萬分之一的風(fēng)險(xiǎn)，推薦了6種常見亞硝胺雜質(zhì)的限度。最低為26.5ng/天, 最高為96ng/天。

指南1給到一種化合物預(yù)測(cè)致癌活性方法，基于構(gòu)效關(guān)系的原理推測(cè)化合物的致癌活性，將化合物活性分類，給到不同的限度。

指南2是基于化合物毒理數(shù)據(jù)和十萬分之一的致癌概率，給到了6種常見亞硝胺雜質(zhì)的限度。

指南1的預(yù)測(cè)方法解決了與原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)的限度制定問題，而不是之前采用一刀切的嚴(yán)格方式，可很大程度緩解這類復(fù)雜亞硝胺雜質(zhì)限度制定的策略。

藥物供應(yīng)的影響

這類亞硝胺主要會(huì)在制劑中生成，少許在原料藥中產(chǎn)生。因此原料藥和制劑的供應(yīng)商在進(jìn)行亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)都需要納入這類亞硝胺。目前市場(chǎng)上有少部分藥物因?yàn)檫@類雜質(zhì)導(dǎo)致召回。

常見亞硝胺雜質(zhì)的生成機(jī)理清晰，因此在原料藥生產(chǎn)過程中要盡量避免這類產(chǎn)生的條件，包括在制劑的生產(chǎn)過程和儲(chǔ)存過程中的生成條件。

指南1中亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生，與藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)密切相關(guān)，它對(duì)于藥物供應(yīng)的影響面較小，目前觸發(fā)召回的藥物有普萘洛爾、喹利和奧芬那君。

指南2中亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生，對(duì)于市場(chǎng)上的藥物供應(yīng)影響較大，包括常見的藥物：沙坦類藥物，替丁類藥物，二甲雙胍等。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括不同申報(bào)階段的實(shí)施時(shí)間

對(duì)于這類雜質(zhì)實(shí)施三步的緩解策略：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、確證性檢測(cè)和遞交變更。

在2023年11月1日之前需要完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在2025年8月1日需要完成確證性檢測(cè)和遞交相關(guān)變更。

對(duì)于這類雜質(zhì)實(shí)施三步的緩解策略：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、確證性檢測(cè)和遞交變更。

在2021年3月31日之前需要完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在2025年10月1日需要完成確證性檢測(cè)和遞交相關(guān)變更。

兩個(gè)指南實(shí)施的是相同的三步緩解策略，要求有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確證性檢測(cè)和遞交變更，并且有對(duì)應(yīng)的完成時(shí)間。

制藥行業(yè)人士目前正在呼吁指南2中要求完成的時(shí)間對(duì)于企業(yè)是有挑戰(zhàn)的，希望能延長這個(gè)時(shí)間。

附件，限度推導(dǎo)和計(jì)算

這類特殊的亞硝胺雜質(zhì)結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，有共同點(diǎn)，也有很大的不同點(diǎn)，因此附件中列明了對(duì)于這類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)測(cè)分類和限度推測(cè)。

沒有附件，限度在正文中直接給定。

指南1中增加了附件，清晰說明這類雜南的活性推測(cè)。

總結(jié)

指南1補(bǔ)充解決了指南2中不常見亞硝胺雜質(zhì)限度制定。對(duì)于制藥企業(yè)來講，可以科學(xué)分析這類與原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)的毒性，而不是以前的一刀切最嚴(yán)格的限度，這是科學(xué)監(jiān)管進(jìn)步。