當地時間9月6日和9月7日，FDA發布多篇510K相關指南草案和指南終稿等信息，表達了”FDA繼續采取措施加強510(k)計劃"的決心，體現了FDA審核的嚴格化標準化，臨床數據的建議、植入物等指南草案都是本次不得不看的內容。
指南草案1：510(k)植入器械的證據期望
與所有通過510(k)流程審查的器械一樣，為了達到關于植入物等同的科學合理的確定，FDA對提交的信息進行了強有力的全面評估。如果有必要就等做出決定，FDA將要求提供更多信息。FDA可能依賴描述性信息、非臨床數據和/或臨床數據，包括上市后數據，來支持植入物的等同測定。此外FDA還建議準備連續植入少于30天的器械的510(k)s提交者也考慮本指南中的建議。
A.一般考慮
FDA建議提交者考慮以下等同判定可能需要的證據和信息的問題：
(1)器械的使用適應癥是什么?
FDA建議提交者在設計和進行性能測試時仔細考慮器械的適應癥，考慮到特定的預期患者群體、疾病狀態和使用條件。
(2)植入的預期持續時間是多少
FDA建議提交者在設計和進行性能測試時考慮植入或患者暴露于器械的預期持續時間。在某些情況下，FDA可以考慮是否可以通過外推較短時間檢測的結果來提供有關長期性能的信息。可能有些植入物的非臨床測試可以適當地預測其長期臨床性能，或者1年性能可以適當地預測5年性能。對于預期反復更換的器械，FDA建議提交者考慮檢測反映患者暴露的總量。
FDA建議提交者考慮是否應提供檢測，以解決與磨損或降解(無論有意還是無意)相關的安全性和有效性問題。根據器械和/或器械類型及其與對比器械的差異，可能需要結合臺架性能測試(例如，磨損測試和磨損碎片的表征)和生物學評估(例如，體內測試)來證明實質等同。在設計和進行性能測試時，FDA建議考慮“最壞情況”的植入條件。
(3)患者和醫生對植入物的預期體驗是什么?
FDA建議提交者在進行風險分析和確定可能需要的性能測試以證明等同時，考慮患者和醫師使用植入物的經驗。例如，應考慮其器械的某些特征是否會增加與對比器械相關的以下風險:比如日常活動相關的風險(例如，在機場安檢期間對植入物的影響或暴露于磁場); 與正在進行或未來的醫療護理相關的風險(例如磁共振或與其他植入物的互動); 與植入物相關的再次手術或翻修風險; 根據患者人口統計學特征，不同患者人群之間可能存在差異的風險; 與使用時間相關的風險(例如，身體不適或其他不良事件); 與植入物的用戶交互相關的風險；與器械設計/人體工程學相關的風險以及與醫生使用相關的人為因素問題；與植入過程相關的風險，包括手術時間較短或較長、感染、植入引起的組織損傷、相關的手術影像輻射暴露等。
B 非臨床建議
1）生物相容性
FDA的建議指導結合ISO 10993 - 1中的框架建立了識別的性質和時間接觸。但FDA的建議包括對該標準中確定的評估的幾項修改，并建議至少考慮細胞毒性、敏化、刺激或皮內反應性、急性全身毒性、材料介導的熱原性終點作為生物相容性評估的一部分，并建議根據身體接觸的特殊性質增加亞急性/亞慢性毒性、基因毒性、植入、血液相容性、慢性毒性、致癌性、生殖/發育毒性、退化這些終點。
FDA的生物相容性指南建議，對于與植入物位置或毒性問題相關的局部或終末器官毒性評估在傳統的生物相容性研究中不會評估的器械，應考慮生物相容性終點，如神經毒性和免疫毒性。
2)無菌性和保質期
針對無菌，FDA建議參考無菌指南，對于含有動物源性材料的器械，提交者應考慮與生物源疾病傳播相關的其他安全問題；
保質期測試通常是通過評估包裝完整性來維持器械的無菌性和/或評估植入器械性能或功能隨時間的變化來支持器械的建議有效期。FDA建議包裝驗證研究包括模擬分發和相關的包裝完整性測試，以及老化過程(加速和/或實時)和相關的密封強度測試，
FDA建議進行相關的臺架測試并提交者在其510(k)提交中提供用于其保質期測試的測試方法，結果以及從結果中得出的結論的摘要。
對于含有聚合物材料或涂層的器械或組件，應對實時老化樣品進行測試，以確認加速老化研究的結果。這種驗證性測試通常可以與510(k)審查并行進行，并將結果記錄到設計歷史文件中(即，通常不需要向FDA提交完整的測試報告)。
3) 再加工和清洗
4) 軟件與網絡安全
患者可能會帶著植入物生活數年，甚至永久;因此，長期持久的植入物通過最大限度地減少因過時的軟件或其他相關的漏洞或失敗而需要移除來促進患者的安全。FDA建議參考器械軟件功能上市前提交指南，還建議提交者在其510(k)提交中提供有關器械網絡安全風險和相關控制的信息。
(5)電氣安全性和電磁兼容性
FDA建議帶電氣元件的植入物的電氣安全和電磁兼容性(EMC)符合電氣安全共識標準。IEC 60601- 1系列醫用電氣設備標準不包括植入物。然而，一些植入物與外部器械一起使用，其中外部器械將能量傳遞給植入物;因此，IEC 60601- 1可能適用于外部器械，如果適用，應予以考慮。對于某些包含EMC信息的有源植入式醫療器械也有共識標準。一個例子是14708 Implants for surgery – Active implantable medical devices – Part 3: Implantable neurostimulators在植入物可能包括射頻(RF)無線技術的情況下，應考慮FDA醫療器械中的射頻無線技術指南。在某些情況下，可能需要額外的電氣安全和EMC測試來證明SE，這取決于器械和/或器械類型以及與對比器械的差異。
(6)磁共振(MR)相容性
FDA認識到植入物會受到各種磁共振相關危害，包括以下內容，并建議提交者在設計器械時考慮如何減輕這些危害和其他相關危害:
·磁感應位移力或扭矩，導致醫療器械不必要的移動和組織損傷;
·磁共振系統的RF和開關梯度場(dB/dt)加熱醫療器械本身和/或醫療器械附近的組織;
·磁共振系統的脈沖梯度磁場引起的振動或電勢感應;
·意想不到的組織刺激引起的糾正由植入受射頻接觸生成的電壓;
·暴露在磁共振環境中導致的醫療器械暫時或永久性故障;和
·由于金屬植入物的存在導致磁共振圖像損壞，包括圖像偽影。
(7)其他非臨床性能檢測
通常需要其他類型的非臨床性能測試來證明510(k)植入物對對比器械的SE。例如，用于植入物的材料可能會引起不良的生物反應，這取決于材料、植入持續時間和植入位置，這些可能無法在標準的生物相容性評估中識別，FDA建議提交者考慮是否應該進行額外的性能測試來評估新器械與對比器械之間的差異所引起的安全性和有效性問題，以證明等同，并幫助確保器械在其預期壽命內安全有效地運行，建議所有的測試都在最終的成品器械上進行。應考慮的額外測試的數量和類型可能因器械或器械類型而異，以及新器械與謂語之間的差異而異。
根據這些因素，以下部分或全部測試可能適用并需要證明等同，當評估與510(k)植入物相關的風險時，應考慮以下問題:
·腐蝕
·疲勞
·降解
·顆粒表征
·涂層特性
·成像的兼容性和放療兼容性
·工程分析
·臺架模型測試
種植體植入物應考慮的整個產品生命周期體驗、針對相關對比器械進行的性能測試的可用信息、器械特定指南以及適用于給定器械類型的自愿共識標準。
8) 動物試驗
以下是一些代表FDA可能建議的情況下動物實驗的例子:
·對于降解、磨損或以其他方式將外來材料引入不打算移除的局部環境的植入物(例如，可能磨損或損傷其接觸或與之接合的組織的植入物);
·對于在實驗模型中不能很好地表征體內器械遷移或行為的植入物;
·在需要進行組織學分析而人體組織活檢不可行的情況下，評估安全性問題(例如，植入物周圍的局部炎癥，或下游組織的血栓形成/栓塞效應);
·評估解剖學上相似的臨床程序/技術，其中醫療從業者(HCP)培訓(例如，手術技術的知識和改進，專業程序的專業知識)對器械的安全使用很重要
·評估功能結果，包括旨在減輕損傷或疾病癥狀的器械的結果，其中動物模型可以適當地外推到人類臨床表現。
9)植入器械設計注意事項
對于某些植入物，有關原材料和制造和加工步驟的關鍵方面的信息，以及這些信息如何影響器械設計和規格，對于理解最終成品器械相對于對比器械的安全性和有效性可能很重要。這些信息可能特別重要的例子包括:由鎳鈦諾組成的植入物
、體內可能具有不同磨損特性的植入物、由可降解聚合物或水凝膠或其他可能在體內發生材料變化、制造過程的殘留物和雜質可能保留在包裝的最終成品形式的植入物、使用增材制造工藝制造的植入物、植入生物衍生材料。
C可用性
可能需要人為因素信息來證明某些510(k)植入器械的實質等同。例如，作為實質等同確定的一部分，FDA可能需要評估新器械和對比器械用戶界面之間的差異對安全性和有效性的影響。此外，新器械和對比器械之間的差異可能會影響器械的使用方式(例如，由其他用戶或在不同的使用環境中)，從而引發安全性和有效性問題。
作為其設計控制的一部分，制造商應進行與使用相關的風險分析，使用ISO 14971將風險定義為危害發生的概率和危害嚴重程度的組合。
FDA建議在510(k)植入物開發期間遵循人因工程流程，特別關注用戶界面，其中用戶界面包括產品和用戶之間的所有交互點，包括顯示、控制、包裝、產品標簽和使用說明等元素。其目標是確保器械用戶界面的設計能夠最大程度地消除或減少可能造成傷害的使用錯誤，包括損害醫療保健。對于設計用于HCP植入的具有復雜接口的器械，以及涉及患者和/或HCP植入后管理的植入物(例如，編程、監測、維護)，這一點尤為重要。FDA建議你們在整個器械生命周期(包括維護和拆卸)中考慮不同用戶組之間以及與器械之間的工作流程和交互。一般來說，HF/U測試應該捕獲所有關鍵任務，包括與相關工作流程和器械預期壽命相關的任務。例如，您應該考慮是否存在任何手術植入完成時間終點，如果未達到，可能會導致嚴重的患者傷害或死亡;如果存在，則應將該終點作為可用性驗證測試的關鍵任務進行測試。
D 臨床性能測試
雖然在大多數510(k)意見書中，通常不需要臨床數據來證明實質等同，但在某些情況下，可能需要臨床數據來支持實質等同判定。
E 患者體驗信息
在與實質等同測定相關的地方，FDA鼓勵對植入物的患者體驗數據進行收集、分析和整合。患者體驗數據包括患者偏好信息(PPI)和患者報告的結局。當患者對植入物生活的看法與監管決策相關并得到可靠測量時，這些觀點最有用。患者報告的結局工具有助于系統收集患者的感受、功能和生存狀況，作為支持監管和醫療決策過程的有效科學證據。這些儀器可用于采集臨床研究中的終點。
F 標簽和其他建議
1)預期用途
2)植入卡和其他患者信息
指南草案2：關于在510(k)中使用臨床數據的建議
本指南提供了在510(K)下何時需要臨床數據的建議，還提供了關于提供臨床數據可能是證明新器械和對比器械之間試紙等同負擔最小的方法的其他詳細情況。FDA制定本指南的目的是提高510(k)上市前審查過程的可預測性、一致性和透明度。本指南未說明適合上市后收集臨床數據的情況，例如上市后監測研究需要臨床數據。
1.510(k)決策中臨床數據的適當使用
510(K)的法規邏輯是找到對比器械的新器械實質等同, 首先新器械和對比器械預期用途相同，然后必須發現新器械和對比器械具有相同的技術特性，或者如果它們不具有相同的技術特性，那新器械的不同技術特性不會引起不同的安全性和有效性問題，并且新器械與對比器械一樣安全有效。
在大多數情況下，符合510(k)要求的新器械可以通過強大的非臨床安全性和性能數據向對比器械證明實質等同，而不需要臨床數據，因為新器械的預期用途和技術特征與對比器械相同或足夠相似。
但如果當分析或非臨床實驗室性能測試數據或非臨床動物和/或生物相容性研究不充分，或現有的科學方法不被接受，FDA可能要求臨床性能數據來支持實質等同的判定。
2. 可能需要臨床數據來確定實質性等同的情況
在本指南中，FDA對以下場景(a-c)提供了額外的清晰度，并描述了另一種場景(d)，以提供行業和FDA使用的廣泛考慮，以幫助確定是否需要臨床數據來證明新器械對對比器械具有實質等同:
A. 使用新器械和對比器械的適應癥之間存在差異，可能需要臨床數據來確定實質等同。
B. 新器械的技術特征與對比器械之間存在差異，可能需要臨床數據來確定實質等同。
C.新器械和對比器械之間的實質等同不能通過非臨床試驗(分析、實驗和/或動物試驗)來確定。
D. 新發現的或增加的對比器械風險表明，為了確定實質等同，可能需要新器械的臨床數據。
以下是具體說明：
a. 使用指征的差異
如510(k)計劃指南所述，當使用新器械和對比器械的適應癥不同時，FDA必須評估新器械的適應癥是否與對比器械的適應癥屬于相同的預期用途。FDA根據擬議的標簽和510(k)中的使用適應癥聲明確定新器械的使用適應癥。在審查了擬議的標簽和使用適應癥聲明后，FDA可能會依賴與510(k)一起提交的其他臨床和/或科學信息，以確定新器械是否與對比器械具有相同的預期用途。
當使用新器械的適應癥與對比器械存在差異時，當臨床數據可能需要包含在510(k)提交中以證明實質等同時，以下因素可能會影響：
·患者人群的差異
·疾病的差異
·解剖部位、結構或病理的差異
·從一般考慮到具體考慮
·擴大新器械目前已批準的使用適應癥
·擬議使用適應證的獲益-風險特征未知或不同
b. 不同的技術特點
如510(k)計劃指南中所討論的，當新器械和對比器械的技術特征存在差異，并且不會引起不同的安全性和有效性問題時，為了確定新器械的性能與對比器械相當，盡管這些特征存在差異，臨床數據可能需要包括在510(k)提交中。當新器械的技術特征與對比器械之間存在差異時，在確定是否有必要將臨床數據包括在510(k)提交中以證明實質等同時，應考慮以下因素：
·材料發生重大變化
·器械設計發生重大變化
·能源的顯著變化
·其他器械特性發生重大變化
C. 實質等同不能通過非臨床檢測來確定
當非臨床試驗，如分析試驗、臺架試驗和/或動物試驗，不足以確定新器械對比器械具有實質等同時，臨床數據可能需要包括在510(k)提交中，以下因素代表了確定何時需要臨床數據來證明實質等同，因為非臨床測試可能不適合特定器械，因為:
·沒有可用的模型(如分析模型、實驗模型、動物模型)
·可用的模型可能不充分，因為模型有某些限制，無法進行充分的評估
·模型可能無法預測的臨床結果
·存在依賴于臨床證據的解剖和/或病理生理學物種特異性問題
D.新發現的或增加的對比器械風險
雖然在醫療器械進入市場之前，對其設計、測試、制造和評估給予了極大的關注，但并不是所有關于益處和風險的信息都是可用的，也不是所有信息都是當時普遍知道的。一旦器械在臨床實踐中更廣泛地分布和使用，有關器械安全性的新信息，包括意外的不良事件，可能會變得可用。
在這種情況下，新器械的技術特征與對比器械之間可能沒有確定的差異，從而引起不同的安全性或有效性問題。然而，對于新發現的或增加的對比器械風險，可能會有新的科學信息的認識，并且可能需要臨床數據來根據新的科學信息確定實質等同。
指南草案3：使用ISO10993-1，“醫療器械的生物學評價-第1部分:風險管理過程中的評價和測試”
本指南的目的是進一步澄清和更新國際標準ISO 10993- 1“醫療器械的生物學評價-第1部分:風險管理過程中的評價和測試”的使用信息，以支持向FDA的申請。本指南還納入了幾個考慮因素，包括使用基于風險的方法來確定是否需要進行生物相容性測試，化學評估建議，以及對于含有亞微米或納米技術組件的設備以及由原位聚合和/或可吸收材料制成的設備的生物相容性測試品制備的建議。
如何使用本指南？
在評估新器械時，申辦者應明確說明器械是否與組織沒有任何直接或間接接觸，并且不需要進一步的生物相容性信息。
在評估器械修改時，申辦者應明確說明修改是否不會導致任何直接或間接組織接觸成分的改變，并且通常不需要進一步的生物相容性信息。但是，如果更改可能影響未更改的直接或間接接觸器械的其他部分，則應進行生物相容性評估以評估更改的潛在影響。例如，如果添加了新的非接觸式內部組件，但它需要加熱才能連接到與患者接觸的另一個組件，則與患者接觸的組件可能會受到加熱的影響，從而可能影響生物相容性，因此應進行評估。
本文件及其附件的范圍僅限于與人體直接或間接接觸的無菌和非無菌醫療器械的生物學評價。本文件具體涵蓋ISO 10993- 1的使用，但也與其他生物相容性標準相關(例如ISO 10993系列標準的其他部分，ASTM,ICH,OECD,USP)。
本文檔討論以下主題:
·風險評估用于擬議醫療器械的生物相容性評估;
·使用ISO 10993- 1和fda修改的基質(附件A)來確定相關的生物相容性終點進行評估;
·一般生物相容性測試注意事項，包括測試Article準備;
·以下測試的具體考慮事項:細胞毒性、致敏性、血液相容性、熱原性、植入性、遺傳毒性、致癌性、生殖和發育毒性以及降解評估;
·化學評估建議
·將器械標記為“free”的注意事項。
此外,本指南包括以下附件旨在作為資源:
·附件B:用于生物相容性評估的器械主文件(MAF)，其中包括我們建議在MAF中包含的信息;
·附件C:生物相容性總結文檔,其中包括一個示例表,我們建議使用總結生物相容性信息用于支持提交;
·附件D:生物相容性評估流程圖，說明如何進行生物相容性評估;
·附件E:《生物相容性檢測報告》內容，包括檢測報告的推薦內容;
