原輔料相容性試驗是研究非活性成分在產品質量中的作用的一個重要組成部分。 對用于相容性研究的輔料的選擇，應該基于對原料藥及其雜質、輔料及其雜質、降解途徑和藥品生產可能采用的工藝條件的系統理解[1]。
原輔料相容性實驗設計的目的是判斷原料藥和輔料之間是否會發生化學反應，試驗設計要緊緊圍繞這點。原輔料相容性實驗設計并無固定標準，目前常用的指導原則有4種。
1 QbD指導原則[1]
QbD指導原則中原料藥與輔料的比例均為1:1，混合形成二元混合物，在25℃/60%RH和40℃/75%RH條件下，分別在敞口和密閉容器中放置一個月。
2 《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》[2]
化學藥物制劑研究基本技術指導原則確定了原料藥與輔料的比例：輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按原料藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按原料藥：輔料=20：1的比例混合，但何為用量較大，用量較小，并無明確的比例規定，相容性研究具體內容如下：
3 原輔料相容性試驗標準操作規程[3]
3.1原輔料相容性試驗-針對國內申報項目
3.2原輔料相容性試驗-針對國外申報項目
4 ICH[4]
原輔料相容性研究在ICH 藥品研發Q8（R2）2.1.2 Excipients部分中也有明確要求（第3頁），具體內容如下：
輔料
申報者應針對各種輔料的作用，詳述其選擇過程，配比以及可能影響的藥物制劑性能（如穩定性、生物利用度）或可生產性。處方中應包括藥物制劑生產中所用到的所有物質，不論其是否出現在成品中（如：工藝輔助劑）。必要時，應建立輔料之間的相容性（比如雙重防腐系統中防腐劑的組合）。同時，應闡述輔料（如抗氧劑、滲透促進劑、崩解劑、控釋劑）是否能實現預期的作用，是否能在預期的有效期內發揮作用。可能的情況下，可以利用有關輔料性能的資料，來論證輔料的選擇和質量屬性，并支持證明藥物制劑質量標準的合理性（3.2.P.5.6）。
有關輔料安全性方面的資料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。
綜上所述，目前尚無統一的原輔料相容性試驗設計指南，因此在設計原輔料相容性試驗時應充分考慮原料藥、輔料的理化性質。
5.實驗考慮
5.1輔料種類與比例
仿制藥開發過程中，原研品輔料種類基本都能查詢到，按照原研品輔料種類做實驗即可。但是輔料用量大多不能查到，當不確定輔料用量時，實驗設計可根據原料藥占比來確定原料藥和輔料的比例。例如，原料藥占20%，輔料最多是80%，原料藥：輔料＝1:8；原料藥占50%，輔料最多是50%，原料藥：輔料＝1:1；也可參考以上四種指導原則。
5.2實驗條件
原輔料相容性實驗條件設計可參考以上四種指導原則或2020版中國藥典9001《原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》。雖然實驗條件多是在高溫、高濕和強光條件下，但具體藥物具體分析，并不需要三種條件都做。例如，在已知原料藥光不穩定的基礎上，要取消強光條件，并對樣品避光處理。主輔料相容性實驗設計的目的是判斷原料藥和輔料是否會發生化學反應，高溫、高濕和強光條件僅是來加速化學反應發生的速度。
5.3實驗指標
原輔料相容性的實驗指標一般包括：物理外觀、含量、有關雜質、水分等。除此之外，根據原料藥的性質必要時可以設計其他試驗，比如考察pH值、晶型、熔點等。在一般原輔料相容性試驗中，物理外觀、含量、有關雜質、水分均需測定。樣品含量的測定存在一定爭議。有些人認為樣品吸濕會導致含量下降，從而影響結果的判斷；有些人認為含量是樣品的重要控制指標，在分析驗證方法無法對所有潛在雜質監控時，含量是重要佐證。筆者認為，吸濕問題可通過控制室內濕度和單獨稱樣來避免，含量需要測定。
5.4實驗結果
由于原輔料相容性實驗樣品眾多，也常常出現異常數據。例如數據忽上忽下，造成這種數據的主要原因是樣品沒有混勻，所以不同取樣時間的數據呈鋸齒狀。故原輔料相容性試驗數據看趨勢變化。同時，實驗數據呈現趨勢性下降，首先要排除原料藥的影響，若原料藥在劇烈條件下也發生降解，則不是原料藥和輔料的問題。再排除原料藥影響的基礎上，含量下降多少，有關物質增加多少可以認定兩者不相容呢，這并沒有固定的標準。一般有關物質增加3%，含量下降3%以上，就可以說明原料藥和輔料不相容。
6.總結
原輔料相容性實驗的原輔料配比、實驗條件并不能完全模擬制劑產品的生產過程，故實驗數據顯示原料藥和輔料存在不相容問題，但并不影響產品開發繼續使用該輔料。例如，硬脂酸鎂與原料藥發生反應生成新的化合物，在已知原料藥和除硬脂酸鎂以外的所有輔料并無相互作用的基礎上，制劑研究者采用硬脂酸鎂外加來減少和原料藥的接觸，所得樣品雜質低于未知雜質的限量，穩定性良好。
注意：原輔料相容性實驗結果提示原料藥和輔料不相容并不代表該輔料一定不能用。實驗結果僅是為制劑研究者提示某些輔料和原料藥存在相容性風險，至于輔料能不能用需要綜合考慮。
[1] “質量源于設計” 理念應用于仿制藥申報(ANDA)速釋制劑示例.
[2] 化學藥物制劑研究基本技術指導原則.
[3] 原輔料相容性實驗的標準操作規程.
[4] 藥物原輔料相容性研究要求、不相容情形及篩選試驗。
