首先我們看下一FDA認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。近日FDA發(fā)布了認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的修訂，認(rèn)可清單編號(hào)為059。由于全部?jī)?nèi)容較多，本文主要談及生物相容性方面的標(biāo)準(zhǔn)變化，如表1-2所示。
表 1——認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列表的修改
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舊識(shí)別號(hào) |
新識(shí)別號(hào) |
標(biāo)準(zhǔn)名稱 1 |
改變 |
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B. 生物相容性 |
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2–93 |
2–297 |
ASTM F763–22 Standard Practice for Short-Term Intramuscular Screening of Implantable Medical Device Materials |
撤回并替換為新版本。 |
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2–276 |
2–298 |
ISO 10993–18 Second edition 2020–01 Amendment 1:2022–05 Biological evaluation of medical devices—Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process [Including Amendment 1 (2022)] |
撤回并替換為新版本，包括修訂。 |
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2–289 |
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ISO 10993–12 Fifth edition 2021–01 Biological evaluation of medical devices—Part 12: Sample preparation and reference materials |
過(guò)渡期延長(zhǎng)。 |
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2–296 |
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ISO 10993–10 Fourth edition 2021–11 Biological evaluation of medical devices—Part 10: Tests for skin sensitization |
過(guò)渡期延長(zhǎng)。 |
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1本表中所有標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)題均符合各組織的格式要求。 |
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表 2 --新增的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)列表
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認(rèn)可編號(hào) |
標(biāo)準(zhǔn)名稱 1 |
參考編號(hào)和日期 |
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B. 生物相容性 |
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目前沒(méi)有新條目。 |
同時(shí)，可在FDA搜索數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢當(dāng)前 FDA 認(rèn)可的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)列表：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
由上文我們看出FDA是認(rèn)可ISO10993的。所以我們生物學(xué)評(píng)價(jià)按照ISO10993的要求進(jìn)行是可以被接受的，此外目前GB/T16886.1-2022版本已經(jīng)和ISO10993-1 2018版IDT啦。首先我們看下對(duì)于植入器械的分類：
按照接觸分類分為：
1-與骨接觸的醫(yī)療器械：如矯形釘、矯形板、人工關(guān)節(jié)、骨假體、骨水泥和骨內(nèi)器械。
2-與組織和組織液接觸的醫(yī)療器械：如起搏器、植入性給藥器械、神經(jīng)肌肉傳感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物、結(jié)扎夾和不通過(guò)化學(xué)活性發(fā)揮作用的子宮內(nèi)器械。
3-與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械：如起搏器電極、人工靜脈瘺管、心臟瓣膜、人工血管、體內(nèi)給藥導(dǎo)管和心室輔助器械。
按照接觸時(shí)間分為短期（0-24h）、長(zhǎng)期（24h-30d）和持久（＞30d），接下來(lái)我們看下生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)：
備注：由于ISO10993.1-2018與GB/T 16886.1-2022中生物學(xué)終點(diǎn)選擇是一致的，這里就直接用GB/T 16886.1-2022的圖啦。
我們看到在生物學(xué)評(píng)價(jià)中第一位的便是物理和/或化學(xué)信息的收集，如果在我們產(chǎn)品設(shè)計(jì)的預(yù)期用途范圍內(nèi)，所有材料、化學(xué)物質(zhì)和過(guò)程的組合已有比較明確的、已知的安全應(yīng)用史，且物理特性沒(méi)有經(jīng)過(guò)改變，則可能不必要開展表征和附加數(shù)據(jù)組（如可浸提物的化學(xué)或生物學(xué)試驗(yàn)），如之前提到的材料清單（ISO標(biāo)準(zhǔn)類的）。
若是新材料和新化學(xué)物質(zhì)，則應(yīng)展開化學(xué)表征獲得材料及可瀝濾物信息。補(bǔ)充一下：可瀝濾物與我們?nèi)粘＿M(jìn)行的可浸提取（浸提液）是不同的。
可瀝濾物是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用中釋放的物質(zhì)。
可提取物（或稱浸提液）是指實(shí)驗(yàn)室浸提條件和介質(zhì)下，從醫(yī)療器械或材料釋放的物質(zhì)。
可見(jiàn)，可提取物的范圍要大于可瀝濾物。
ISO10993-12 Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials
說(shuō)到化學(xué)表征，我們不得不提下其重要性，首先我們從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度看各自的重要性，如下圖所示。
如之前文章描述化學(xué)表征是可以代替一些生物學(xué)試驗(yàn)的，關(guān)于這一點(diǎn)，CMDE發(fā)表的文章中有較為詳細(xì)的介紹：
材料表征- 毒理學(xué)評(píng)價(jià)：即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進(jìn)行材料化學(xué)表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。此種方式一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí)，可以考慮采用材料表征- 毒理學(xué)評(píng)價(jià)的方式作為補(bǔ)充，但這種方式一般不用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點(diǎn)。毒理學(xué)閾值（TTC）評(píng)價(jià)方法也屬于此種方式（ISO/TS 21726-2019，也在FDA認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)清單中。）
同時(shí)化學(xué)表征也是支持材料/器械等同性比較，我們?cè)贔DA產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中要充分用好化學(xué)表征，可以幫助我們節(jié)約大量的研發(fā)時(shí)間(可在下圖中的測(cè)試周期看到)，這里不贅述了，有幾個(gè)概念值得我們注意。
化學(xué)等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的化學(xué)特性足夠相似的情況，以至于其組分和加工不會(huì)引起額外的或不同的 毒理學(xué)問(wèn)題。
物理等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的物理特性足夠相似 的情況，以至于其構(gòu)造、形態(tài)、形貌和摩擦學(xué)不會(huì)引起 額外的或不同的生物相容性問(wèn)題。
材料等同性：證明兩種材料或醫(yī)療器械在化學(xué)和物理方 面具有等同性的情況。
接觸等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的預(yù)期臨床使用足夠 相似的情況，以至于生物學(xué)評(píng)價(jià)的終點(diǎn)相同。
生物學(xué)等同性：證明兩種材料或醫(yī)療器械在材料和接觸 方面具有等同性的情況。如果可以建立生物學(xué)等同性， 那么現(xiàn)有醫(yī)療器械的生物相容性就可以擴(kuò)展到新的或改 良的醫(yī)療器械中。
根據(jù)ISO10993-1、ISO 10993-17、ISO 10993-18 、10993-19整理
介紹到這里我們基本清晰了化學(xué)表征的目的，簡(jiǎn)單而言如果沒(méi)有同等產(chǎn)品，則通過(guò)文獻(xiàn)建立TI，無(wú)無(wú)法建立TI則需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。針對(duì)生物學(xué)試驗(yàn)上圖已給出了全面的介紹（ISO10993-1）。這里不在贅述，簡(jiǎn)單提下浸提條件的問(wèn)題，這一點(diǎn)非常重要，選擇不對(duì)生物學(xué)試驗(yàn)往往不會(huì)認(rèn)可。通常對(duì)于FDA選擇浸提優(yōu)先采用比表面積進(jìn)行計(jì)算（除非表面積無(wú)法計(jì)算）。對(duì)于存在厚度不均勻的，則采用最薄厚度進(jìn)行選擇。具體如下圖：
關(guān)于浸提溫度：對(duì)于長(zhǎng)期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫(yī)療器械，建議采用72h浸提時(shí)間，同時(shí)對(duì)于植入部分，浸提溫度建議選擇50±2攝氏度。
關(guān)于浸提介質(zhì)：應(yīng)同時(shí)采用極性和非極性進(jìn)行浸提，如果只用一種則應(yīng)提供依據(jù)。
關(guān)于浸提液制備：
1-對(duì)于不同類型或與組織持續(xù)接觸時(shí)間不同的器械部件，需要分別浸提和測(cè)試。和國(guó)內(nèi)一致。(ISO10993-12)
2-應(yīng)排除醫(yī)療器械非患者接觸部分，或在計(jì)算浸提比例時(shí)排出該部分表面積。當(dāng)存在不可能操作的情況時(shí)，選定浸提比例時(shí)應(yīng)確保所有接觸部分浸沒(méi)在選定的浸提溶液中。（ISO10993-12）
