一、作者有話說
新修訂的《藥品召回管理辦法》（以下簡稱《辦法》）自2022年11月1日起施行，第3條規(guī)定：“本辦法所稱藥品召回，是指藥品上市許可持有人（以下稱持有人）按照規(guī)定的程序收回已上市的存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患藥品，并采取相應(yīng)措施，及時(shí)控制風(fēng)險(xiǎn)、消除隱患的活動” 。
自2007年《藥品召回管理辦法》實(shí)施以來，筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，有些持有人或生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任意識不夠強(qiáng)，對藥品召回還存在顧慮，認(rèn)為召回會造成經(jīng)濟(jì)損失和負(fù)面影響，還要承受公眾和媒體的“誤解”，甚至可能導(dǎo)致企業(yè)遭到信任危機(jī)。
因此，有的持有人或生產(chǎn)企業(yè)主動召回不夠積極，啟動召回不夠迅速，召回藥品不夠徹底，對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效評估不足等。
本文結(jié)合《辦法》的學(xué)習(xí)及工作實(shí)踐談?wù)剛€(gè)人體會。
二、召回的法規(guī)要求
2.1《藥品管理法》第82條規(guī)定
藥品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)立即停止銷售，告知相關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，及時(shí)公開召回信息，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)立即停止生產(chǎn)，并將藥品召回和處理情況向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告。
藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)配合。藥品上市許可持有人依法應(yīng)當(dāng)召回藥品而未召回的，省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)責(zé)令其召回。
2.2 GMP第293條規(guī)定
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，必要時(shí)可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產(chǎn)品。第305條又規(guī)定，應(yīng)當(dāng)定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評估。
2.3 新修訂《辦法》強(qiáng)調(diào)
持有人是控制藥品風(fēng)險(xiǎn)和消除隱患的責(zé)任主體，主動召回是持有人履行藥品全生命周期管理義務(wù)的重要組成部分。
持有人應(yīng)當(dāng)樹立藥品質(zhì)量安全主體意識，對存在危害性和風(fēng)險(xiǎn)隱患的藥品，積極主動消除隱患、實(shí)施召回、降低危害，保障用藥安全。
三、MAH主體責(zé)任
3.1 召回的主體責(zé)任人
《辦法》第5條規(guī)定，持有人是控制風(fēng)險(xiǎn)和消除隱患的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)建立并完善藥品召回制度，收集藥品質(zhì)量和安全的相關(guān)信息，對可能存在的質(zhì)量問題或者其他安全隱患進(jìn)行調(diào)查、評估，及時(shí)召回存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的藥品。
3.2 信息公開義務(wù)
《辦法》第9條規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品召回信息公開制度，依法主動公布藥品召回信息。
3.3 MAH應(yīng)當(dāng)收集與召回有關(guān)的信息
《辦法》第10規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)主動收集、記錄藥品的質(zhì)量問題、藥品不良反應(yīng)/事件、其他安全風(fēng)險(xiǎn)信息，對可能存在的質(zhì)量問題或者其他安全隱患進(jìn)行調(diào)查和評估。
3.4 上市公司信息披露義務(wù)
《公開發(fā)行證券的公司信息披露編報(bào)規(guī)則第25號—從事藥品及醫(yī)療器械業(yè)務(wù)的公司招股說明書內(nèi)容與格式指引》第13條規(guī)定，發(fā)行人應(yīng)披露報(bào)告期內(nèi)下列與公司經(jīng)營資質(zhì)及業(yè)務(wù)合規(guī)性有關(guān)的信息：報(bào)告期內(nèi)是否發(fā)生產(chǎn)品召回、導(dǎo)致醫(yī)療事故或醫(yī)療糾紛及其他質(zhì)量和安全性事項(xiàng)，是否受到行政處罰，并披露具體情況。
四、召回的基本要求
4.1 藥品產(chǎn)、供、用單位的報(bào)告義務(wù)
《辦法》第6條規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品使用單位發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)、銷售或者使用的藥品可能存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)通知持有人，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停生產(chǎn)、放行、銷售、使用，并向所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告，通知和報(bào)告的信息應(yīng)當(dāng)真實(shí)。
4.2 藥品產(chǎn)、供、用單位的配合義務(wù)
《辦法》第5條規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品使用單位應(yīng)當(dāng)積極協(xié)助持有人對可能存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的藥品進(jìn)行調(diào)查、評估，主動配合持有人履行召回義務(wù)，按照召回計(jì)劃及時(shí)傳達(dá)、反饋藥品召回信息，控制和收回存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的藥品。
4.3 質(zhì)量問題或者其他安全隱患的定義
《辦法》第4條規(guī)定，本辦法所稱質(zhì)量問題或者其他安全隱患，是指由于研制、生產(chǎn)、儲運(yùn)、標(biāo)識等原因?qū)е滤幤凡环戏ǘㄒ螅蛘咂渌赡苁顾幤肪哂械奈＜叭梭w健康和生命安全的不合理危險(xiǎn)。
對于質(zhì)量問題或者其他安全隱患，NMPA在政策解讀中進(jìn)一步指出，藥品召回是指持有人按照規(guī)定的程序收回已上市存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的藥品，并采取相應(yīng)措施，及時(shí)控制風(fēng)險(xiǎn)、消除隱患的活動。包括藥品研制、生產(chǎn)、儲運(yùn)、標(biāo)識等原因，不符合GMP、GSP等要求，以及標(biāo)簽說明書不完善等導(dǎo)致的質(zhì)量問題或者其他安全隱患。
對有證據(jù)證明可能危害人體健康，而被藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定依法查封、扣押的藥品，不屬于本《辦法》召回范圍。
4.4 召回藥品的范圍
當(dāng)前我國在西藥、中成藥、疫苗、藥械組合中已經(jīng)實(shí)施藥品上市持有人制度，前述藥品符合《藥品管理法》中的定義。
根據(jù)《辦法》第32條規(guī)定，中藥飲片、中藥配方顆粒的召回，其生產(chǎn)企業(yè)按照本辦法實(shí)施。前述藥品被解除查封、扣押后仍應(yīng)按照有關(guān)召回規(guī)定予以處理。
4.5 召回的分級
根據(jù)藥品質(zhì)量問題或者其他安全隱患的嚴(yán)重程度，藥品召回分為：一級召回、二級召回、三級召回。
【具體內(nèi)容】
（1）一級召回：使用該藥品可能或者已經(jīng)引起嚴(yán)重健康危害的；
（2）二級召回：使用該藥品可能或者已經(jīng)引起暫時(shí)或者可逆的健康危害的；
（3）三級召回：使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。
4.6 質(zhì)量事件情形及分組
藥品質(zhì)量事件包括：
【1】藥品留樣觀察或穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)不合格；
【2】用戶（患者、醫(yī)生、經(jīng)銷商）投訴藥品質(zhì)量情況，經(jīng)調(diào)查屬實(shí)的；
【3】國家食品藥品監(jiān)督管理部門或其他有關(guān)部門抽檢通報(bào)有質(zhì)量問題的藥品；
【4】藥品包裝標(biāo)簽說明書內(nèi)容或者設(shè)計(jì)印制存在缺陷，影響用藥安全的；
【5】其他執(zhí)行國家有關(guān)的藥品召回規(guī)定的。
【藥品質(zhì)量事件分級】
（1）一級召回
出現(xiàn)差錯的產(chǎn)品（標(biāo)簽和內(nèi)容物不一致）；
規(guī)格有誤的產(chǎn)品，且會導(dǎo)致嚴(yán)重醫(yī)療后果；
受到污染的產(chǎn)品將會導(dǎo)致嚴(yán)重醫(yī)療后果；
產(chǎn)品活性成分出現(xiàn)錯誤導(dǎo)致嚴(yán)重醫(yī)療后果。
（2）二級召回
標(biāo)簽出現(xiàn)錯誤，如錯誤或遺漏文字、數(shù)據(jù)可能引起誤用；
導(dǎo)致醫(yī)療后果的微生物污染的產(chǎn)品；
化學(xué)或物理污染（嚴(yán)重雜質(zhì)、交叉污染、顆粒物）；
不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、如含量、穩(wěn)定性、裝量或其他。
（3）三級召回
生產(chǎn)批號或者有效期有誤或遺漏；
包裝不完整；
產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定性考察或留樣超出法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
藥品包裝標(biāo)簽說明書內(nèi)容或者設(shè)計(jì)印制存在缺陷，影響用藥安全的。
4.7 召回的分類
分為主動召回和責(zé)令召回。
【主動召回】
持有人經(jīng)調(diào)查評估后，確定藥品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患的，應(yīng)當(dāng)立即決定并實(shí)施召回，同時(shí)通過企業(yè)官方網(wǎng)站或者藥品相關(guān)行業(yè)媒體向社會發(fā)布召回信息。實(shí)施一級、二級召回的，持有人還應(yīng)當(dāng)申請?jiān)谒诘厥 ⒆灾螀^(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門網(wǎng)站依法發(fā)布召回信息。
【責(zé)令召回】
有如下情形之一的，省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)責(zé)令持有人召回藥品。藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)過調(diào)查評估，認(rèn)為持有人應(yīng)當(dāng)召回藥品而未召回的；藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)對持有人主動召回結(jié)果審查，認(rèn)為持有人召回藥品不徹底的。
五、藥品召回體系的搭建
5.1 召回領(lǐng)導(dǎo)小組
企業(yè)高級管理層（質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人）做出召回決策后，應(yīng)立即成立召回領(lǐng)導(dǎo)小組，準(zhǔn)備具體的召回計(jì)劃和執(zhí)行召回行動。召回領(lǐng)導(dǎo)小組成員由QA、生產(chǎn)部、財(cái)務(wù)部、銷售部、QC、儲運(yùn)部等負(fù)責(zé)人或相關(guān)技術(shù)人員組成；并對領(lǐng)導(dǎo)小組成員明確職責(zé)及責(zé)任分工。
5.2 召回啟動
持有人作出藥品召回決定的，一級召回在1日內(nèi)，二級召回在3日內(nèi)，三級召回在7日內(nèi)，應(yīng)當(dāng)發(fā)出召回通知，通知到藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品使用單位等，同時(shí)向所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案調(diào)查評估報(bào)告、召回計(jì)劃和召回通知。
5.3 報(bào)告召回進(jìn)展
持有人在實(shí)施召回過程中，一級召回每日，二級召回每3日，三級召回每7日，向所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告藥品召回進(jìn)展情況。召回過程中，持有人應(yīng)當(dāng)及時(shí)評估召回效果，發(fā)現(xiàn)召回不徹底的，應(yīng)當(dāng)變更召回計(jì)劃，擴(kuò)大召回范圍或者重新召回。
5.4 召回藥品管理
持有人應(yīng)當(dāng)明確召回藥品的標(biāo)識及存放要求，召回藥品的外包裝標(biāo)識、隔離存放措施等，應(yīng)當(dāng)與正常藥品明顯區(qū)別，防止差錯、混淆。
召回藥品需要銷毀的，應(yīng)當(dāng)在持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)或者儲存召回藥品所在地縣級以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門或者公證機(jī)構(gòu)監(jiān)督下銷毀（即持有人可以根據(jù)自身實(shí)際，選擇在經(jīng)營或使用所在地藥品監(jiān)督管理部門或者公證機(jī)構(gòu)監(jiān)督下銷毀，不必將全國范圍流通的藥品統(tǒng)一收回到持有人所在地銷毀，以減輕不必要的儲運(yùn)成本等）。
5.5 召回產(chǎn)品評估與處理
召回領(lǐng)導(dǎo)小組應(yīng)及時(shí)組織有關(guān)人員，必要時(shí)組織有關(guān)專家進(jìn)行。
【評估的主要內(nèi)容】
（1）藥品引發(fā)危害的可能性，以及是否已經(jīng)對人體健康造成了危害；
（2）對主要使用人群的危害影響；
（3）對特殊人群，成其是高危人群的影響，如老年人、兒童、孕婦、肝功能不全者、外科病人等；
（4）危害的嚴(yán)重性及緊急程度；
（5）危害導(dǎo)致的后果，調(diào)查評估結(jié)束應(yīng)形成調(diào)查評估報(bào)告。
5.6 總結(jié)報(bào)告及CAPA
召回完成后，召回工作小組應(yīng)提出完整的召回總結(jié)報(bào)告，包括售出產(chǎn)品及召回產(chǎn)品之間的數(shù)量平衡計(jì)算；如有差額，應(yīng)有合理的解釋和/或必要的處理措施；對召回活動、召回效果、召回產(chǎn)品的處理情況等做出評價(jià)，經(jīng)召回領(lǐng)導(dǎo)小組長批準(zhǔn)后，在召回完成后10個(gè)工作日內(nèi)，將藥品召回和處理情況向企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理局和省級衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告。
在啟動召回的同時(shí)，就應(yīng)針對引發(fā)藥品召回原因啟動CAPA程序；在召回實(shí)施過程中，也可能針對召回系統(tǒng)本身啟動CAPA程序，執(zhí)行“糾正和預(yù)防措施管理規(guī)程”。
5.7 記錄文件保存
所有進(jìn)行召回的相關(guān)記錄、文件要進(jìn)行歸檔，記錄應(yīng)當(dāng)保存5年且不得少于藥品有效期后1年。
5.8 民事賠償
持有人應(yīng)當(dāng)具備法律要求的責(zé)任賠償能力，建立責(zé)任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，實(shí)行賠償首負(fù)責(zé)任制。責(zé)任賠償能力應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度、市場規(guī)模和侵權(quán)損害人身傷殘賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配。持有人應(yīng)當(dāng)具有責(zé)任賠償能力相關(guān)證明或者相應(yīng)的保險(xiǎn)購買意向書、商業(yè)保險(xiǎn)購買合同等。
【賠償費(fèi)用包括】
（1）藥品購入費(fèi)用；
（2）運(yùn)費(fèi)+保管費(fèi)；
（3）處理銷毀已召回藥品的費(fèi)用；
（4）訴訟費(fèi)用。
5.9 召回系統(tǒng)有效性評估
為了使召回行動在必要時(shí)能夠及時(shí)有效啟動，應(yīng)當(dāng)定期對召回系統(tǒng)進(jìn)行評估，確保其有效性。評估可以通過模擬召回的方式進(jìn)行演練，演練的過程和結(jié)果應(yīng)進(jìn)行記錄。
【要點(diǎn)】
（1）模擬召回一般每年一次（或根據(jù)企業(yè)實(shí)際及文件規(guī)定2-3年），如此期間有真正的召回發(fā)生，可以不進(jìn)行模擬召回；
（2）各項(xiàng)行動時(shí)間、進(jìn)展情況記錄及時(shí)報(bào)告給召回負(fù)責(zé)人；
（3）建議設(shè)置藥監(jiān)角色；
（4）在規(guī)定時(shí)限內(nèi)找到所有相關(guān)批次和產(chǎn)品的使用信息；
（5）在規(guī)定時(shí)限內(nèi)通知到所有的相關(guān)方，包括客戶和藥監(jiān)部門；
（6）每年模擬選擇不同品種、不同市場；
（7）針對覆蓋范圍最廣產(chǎn)品進(jìn)行；
（8）針對主流產(chǎn)品進(jìn)行；
（9）選擇最難情景組織實(shí)施，通常選擇一級召回進(jìn)行模擬。
召回管理的有效性評估不足，可能導(dǎo)致企業(yè)難以發(fā)現(xiàn)召回系統(tǒng)的漏洞，難以對召回系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)，在必要時(shí)甚至無法及時(shí)有效的啟動召回。
六、存在的問題及缺陷舉例
1、未制定召回操作規(guī)程，召回程序不規(guī)范。
——（GMP第298條）
2、模擬召回?zé)o模擬上報(bào)藥監(jiān)局環(huán)節(jié)。
——（ GMP第301條）
3、召回的產(chǎn)品缺少相應(yīng)標(biāo)識，未隔離單獨(dú)存放。
——（ GMP第303條）
4、產(chǎn)品召回記錄不詳細(xì)，缺少召回藥品的品種規(guī)格信息，召回?cái)?shù)量與發(fā)運(yùn)數(shù)量不平衡。
——（ GMP第304條）
5、企業(yè)2022年產(chǎn)品模擬召回報(bào)告中，未體現(xiàn)經(jīng)銷商的反饋結(jié)果，不能證明召回系統(tǒng)的有效性。
——（ GMP第305條）
6、企業(yè)未按照《產(chǎn)品召回管理規(guī)程》（編號：SMP-FY-003-00）“應(yīng)當(dāng)每年一次對產(chǎn)品召回系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評估”的規(guī)定開展2021、2022年度模擬召回。
——（ GMP第305條）
7、多次模擬召回采用相同召回原因。
——（ GMP第305條）
8、企業(yè)召回演練后，未對系統(tǒng)的有效性進(jìn)行評估。
——（ GMP第305條）
9、企業(yè)未向社會發(fā)布召回信息，未建立召回信息公開制度。
——（辦法第9條）
10、企業(yè)未對召回藥品進(jìn)行分級，召回產(chǎn)品的過程記錄不完善。
——（辦法第13條）
11、召回的產(chǎn)品未在每一個(gè)包裝容器上都掛有清晰醒目的標(biāo)志。
——（辦法第18條）
12、對召回藥品擅自進(jìn)行了銷毀，未報(bào)告所在地藥品監(jiān)管部門，銷毀過程缺少相關(guān)記錄。
——（辦法第19條）
關(guān)于模擬召回存在的問題：如在未真正發(fā)生過召回的情況下，沒有開展過模擬召回；模擬召回涵蓋的召回步驟不全，遺漏了部分步驟；模擬召回流于形式，有記錄，但是實(shí)際沒有開展過。
