近些年，隨著多肽合成工藝逐步成熟和藥物制劑技術不斷提升，多肽類藥物受到國內、外研究者的廣泛關注，與之有關的研發工作陸續展開。臨床醫學中，多肽類藥物主要用于治療腫瘤、糖尿病、骨質疏松癥等多種復雜疾病，應用價值較高。在健康理念越來越受到人們重視之際，摸清多肽類藥物當前的發展現狀是非常有必要的，并且要對制劑學上暴露的問題展開探究，這是文章研究的重點，最后對多肽類藥物制劑的研究進行展望，提出的觀點、闡述的策略僅供參考。
隨著目前生物技術的發展進步，多肽藥物的研究和應用有了重大突破，取得了較大的成果，重塑了我國現代制藥工業和臨床治療機制，在制劑學領域備受關注。多肽藥物容易被合成改造并優化，本身的特點使其藥用價值很高。多肽藥物一般半衰期較短、結構及性質不穩定，但相對于大分子蛋白或抗體類藥物，多肽藥物在常溫下更穩定、單位活性更高。多肽分子的大小、極性、親水性和帶電性不如傳統小分子，因此多肽藥物難以穿越生理屏障，故不能口服。因此深入認知并摸清其發展現狀非常有必要，更要化解制劑學難點，以幫助從事相關研究的同行。
1、多肽類藥物的定義及發展現狀
1.1多肽類藥物的定義
氨基酸是構成蛋白質的基本單位，多肽是一種氨基酸，通過分離技術將其用肽鍵連接轉化成一種化合物，形成多肽類藥物。多肽類藥物往往由10～100 個氨基酸分子脫水后進行分離純化形成，超過100 個氨基酸就可以組成蛋白質，多肽與蛋白質的主要區別就在于肽鏈長短不同。與此同時，多肽更穩定，因為多肽合成品中并無影響蛋白質穩定的要素[1]。多肽是影響生物體內各種細胞功能的生物活性物質，在生命活動中不可或缺，涉及細胞生長、激素、神經等各個領域，在臨床中有特定的治療作用，且多肽藥物廣泛存在于生物系統中的信號分子、傳遞分子以及消化分子中；集多種作用于一體的多肽應用極為廣泛，可用于心血管、血液、肌肉、骨骼等系統，所以在醫療行業中占有重要地位，雖然多肽類藥物的開發史較短，但其發展迅猛，已成為制劑學關注的焦點。
多肽類藥物的研究、臨床應用現狀：目前大部分多肽類藥物具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長等特點，所以其開發和應用是當前的熱點，發展前景不可限量。20 世紀90 年代每年進入臨床開發階段的多肽類藥物平均有9.7 種，2000 年至2010年增加到19.5 種，數量至今還在遞增[2]。目前，多肽類藥物在臨床上實現了廣泛應用。由于安全性較高和療效突出，其受到越來越多醫生和患者的認可，在臨床治療中的地位不斷提升，許多品種還被納入國內外相關疾病的治療指南和專家共識中，成為臨床診療的重要支撐力量。
2、多肽類藥物制劑學上的難點和應對策略
2.1多肽類藥物制劑學上的難點
多肽類藥物在制劑學領域的研究頗受關注，在非注射用藥領域關注度更高，研究主要集中在三個方面：鼻腔給藥、肺部給藥和口服給藥。多肽類藥物在制劑學上的難點主要表現為穩定性差、體內半衰期短、不易通過生物膜、抗原性差原因有以下幾點。
第一，脫酰氨反應。Asn/Gln 殘基水解形成Asp/Glu；非酶催化的脫酰氨反應受環境、多肽結構影響，若增大pH值、升高溫度，都利于反應進行。
第二，氧化。多肽溶液容易氧化，一是溶液中的有氧化物促進了多肽的氧化，二是多肽的自發氧化。氨基酸殘基中最易氧化的有Trp、Tyr、Cys和Met。氧化會受溫度、氧氣分壓、緩沖溶液的影響。
第三，水解。肽鍵容易水解斷裂，Asp 參與形成的肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽鍵。
第四，形成錯誤的二硫鍵。因為二硫鍵互相或與巰基發生交換，致使三級結構改變和活性喪失。
第五，消旋。除Gly 之外的所有氨基酸殘基都容易在堿催化下發生消旋反應，尤其是Asp 殘基。
第六，變性、吸附、聚集或沉淀。變性多與三級結構和二級結構的破壞有關，變性狀態下，多肽容易發生化學反應，其活性恢復困難。多肽變性過程中，會率先形成中間體，這些中間體因溶解度低、易于聚集，在溶液中形成的沉淀肉眼可見。
2.2多肽類藥物制劑學難點的應對策略
其一，定點突變。用基因工程手段替換導致多肽不穩定的殘基，或增加利于多肽穩定的殘基，多肽的穩定性就會得到有效提升。
其二，化學修飾。多肽的修飾方法多樣，常用的為PEG。PEG是水溶性高分子化合物，無毒、可在體內降解。它能與多肽結合并提升其熱穩定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性并延長其體內半衰期。認真選擇修飾方法或控制修飾程度都可以提高、保持其原生物活性。
其三，添加劑。添加多元醇、明膠、糖類、氨基酸等添加劑或某些特殊鹽類可提高多肽的穩定性。其中，糖類和多元醇可以在濃度較低的情況下使更多水分子圍繞在蛋白質周圍，能顯著提升多肽的穩定性。凍干中，以上物質可替代水和多肽形成氫鍵，達成提升多肽穩定性的目的，還有利于提高凍干制品的玻璃化溫度。為避免多肽表面吸附、聚集和產生沉淀，可使用表面活性劑SDS、Teeen等。
其四，凍干。多肽發生的一系列反應都需要水參與，包括水解、脫酰胺等反應，水是反應劑的流動相，沒有水多肽就無法發生反應。同時水含量降低會使多肽的變性溫度升高，所以可以在提升多肽穩定性方面應用凍干，這種方法的可行性較強。
3、多肽類藥物的制劑研究及展望
3.1多肽類藥物的緩釋制劑研究
在臨床應用中，口服最受歡迎，但多肽類藥物口服會導致大部分藥物無法被吸收，因為多肽不能通過生理屏障。靜脈注射給藥會因其在血液中的半衰期短而被快速消除和降解，也不能達到理想的治療效果。為了達到用少量藥物減輕患者痛苦的目的，目前主要采用緩釋和控釋技術：第一，在注射用藥過程中，添加高分子聚合物，如透明質酸，提高藥物的黏合度，降低其擴散速度；第二，采用脂質體包裹或者固體微粒包裹讓多肽藥物緩慢滲出。
以上手段中，固體微粒包裹應用最多，可用于制備微粒的材料有聚已內酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚原酸酯等。目前多肽微囊多采用聚酯材料，尤其是PLGA。PLGA 微粒釋放蛋白質的典型曲線分三相，分別是起始爆釋相、擴散控釋相、分解控釋相[3]。第一種相是指位于微粒表面或附近的蛋白質可以在幾小時內迅速釋放；第二種相是指蛋白質可通過微粒中的孔道擴散釋放，為實現連續釋放，需要與分解控釋重疊；第三種相主要是分解聚合物，而后形成空隙讓包裹的蛋白質連續釋放，實際應用中的困難在于降低起始爆釋量和增加藥物載量。使用該方法制備的多肽和多肽類微粒劑型有LHRH、GH、IFN、EPO等。LHRH類似物leuprolide的微粒制劑可控制藥物釋放長達一個月，該產品1988 年最先于法國上市，之后陸續在歐美40多個國家上市，我國在1993年引入該藥物。
3.2非注射給藥途徑研究
多肽藥物的主要特點是分子量大、脂溶性差以及難以通過生物體的生理屏障。要想取得最佳用藥效果，需采用注射形式，但頻繁的注射非常痛苦，為了減輕患者的病痛和用藥痛苦，人們對多肽藥物的非注射用藥形式展開了研究。研究國內相關文獻發現，目前對此研究最多的領域就是鼻腔和肺部用藥。
鼻腔給藥：鼻腔的黏膜面積約為200 cm2,上皮細胞間隙較大并與毛細血管緊密相連，淋巴組織豐富，血流速度約為40 mL/min，用藥條件良好。通過鼻腔吸入的方式，藥物可以直接進入全身血液系統，降低被大蛋白質降解和氣溶膠微粒變性的可能性，促進藥物吸收，達到良好的治療效果。目前主要有噴霧和滴鼻兩種用藥方式，滴鼻的生物利用度更高。
肺部給藥：人體肺部的吸附表面積為140m2，遠大于鼻腔，且肺部毛細血管豐富，上皮細胞間隙較大，用藥過程中通透性更強。一些動物實驗也表明多肽藥物進行肺部給藥時，生物利用度約為20%～50%，但也會有部分多肽藥物被肺部蛋白質降解，或者在到達肺部組織的過程中與氣溶膠微粒結合導致變性，至于哪種多肽藥物適合進行肺部給藥，還需要進一步分析。
在肺部給藥的過程中，合適的給藥方式非常關鍵，會對肺部釋藥效果產生直接影響。粉狀藥劑利用特定的吸入裝置直達肺部是目前主要的用藥方式，能起到最佳治療效果。理想的粉狀藥劑需要滿足以下條件：在低流速和低壓力時也可大量快速解聚，直達肺部。肺部粉狀藥劑的給藥方式尚處于研究階段。
口服給藥：口服給藥不太痛苦，也較為便利，在臨床中頗受歡迎，但是多肽藥物不易被胃腸道吸收，所以口服存在嚴重的局限性，主要是因為抑制疾病發展、減輕患者痛苦的過程需服用大量藥物，而多肽藥物因化學結構和性質不穩定、難以通過生理屏障的特性，容易被大量肽水解酶和蛋白水解酶降解，同時部分藥物即使在吸收后也會被肝臟消除，使多肽藥物難以實現口服給藥。目前，研究多集中在提高多肽藥物穿過生理屏障和抗蛋白質降解的能力上[4]。在促進多肽藥物穿過生理屏障方面，以使用促進劑為主要手段，常見的促進劑有脂肪酸、膽酸鹽、螯合劑等，而克服多肽口服吸收酶障礙的手段包括應用微乳制劑、使用酶抑制劑等。
4、結語
綜上所述，多肽類藥物適用于多種病癥的治療，所以受到較多人的關注，相關研究被提上日程。當前，有必要深入了解多肽類藥物的發展現狀，更要挖掘并解決多肽類藥物在制劑學方面存在的難點，尤其是不穩定性這一難點，文章對此提出了應對策略，希望可以為多肽制劑的發展提供助力，進而在研發方面取得新成果，最終造福廣大患者！
參考文獻
［1］ 陳晨. 多肽類藥物藥代動力學研究進展［J］. 化工管理,2022(14): 64-67.
［2］ 周浩澤,沈子龍,徐寒梅.蛋白多肽類藥物藥代動力學分析方法研究進展［J］. 藥學進展, 2017, 41(08): 592-599.
［3］ 楊帆, 程念, 胡中平, 等. 血漿蛋白介導多肽類藥物緩釋研究進展［J］. 藥物分析雜志, 2016, 36(12): 2084-2088.
［4］ 王鳳山, 張天民, 王福清. 我國多肽類藥物現狀與發展方向［J］. 食品與藥品, 2005(06): 1-5.
本文作者何飛騰，湖南農業大學，僅供交流學習。
