前言：結晶手性拆分的方法有以下三種：優先結晶拆分（Preferential Crystallization）、成鹽拆分（diastereomeric salt formation）和共結晶拆分（diastereomeric corystallization）。對于產業端來說，成鹽手性拆分是目前獲取單一手性化合物最經濟、最易于產業化的拆分方法。
（1）成鹽拆分原理
成鹽，顧名思義，是有酸堿基團反應。成鹽拆分要求起始手性化合物存在酸、堿基團，通過選擇合適的手性酸堿拆分劑，反應形成的非對映異構體鹽理化性質存在顯著差異，其“相圖”是非對稱的，因此可以通過結晶的方法分離得到RR*或者SR*，最后再脫去拆分劑R*，即可拆分得到單一對映異構體。下圖1是手性成鹽步驟的示意圖。
圖1成鹽手性拆分示意圖
（2）成鹽手性拆分效率評估的“底層邏輯”
成鹽結晶拆分的根本依據是，利用成鹽形成的“非對映異構體鹽”理化差異實現高效分質結晶。結晶的“底層邏輯”永遠是“熱力學數據”，是“相圖”。例如，我們結晶工藝開發中，總是強調需要先收集粗略溶解度數據，溶解度就是熱力學數據，本質就是“相圖”的數據的組成部分。產業端咱們更多的注重效用，收集大量復雜基礎數據繪制“非對映異構體鹽的混合物體系”的三元相圖肯定不現實，而且矛盾的是，拆分成功前我們也沒辦法獲得較大量純的異構體樣品用于相圖繪制的測試。
那為什么我們產業應用過程中，還是要強調“相圖”呢？因為“相圖”可以分析出最優結晶操作路徑在哪，理解相圖可以幫助我們按“地圖”操作，知道在哪個位置就需要停止了。圖2是外消旋混合物（conglomerates）三元相圖的示意圖，它將恒溫條件下的結晶系統分成了四個區：A區是單相液相區；B區是液相+固體R兩相區；C區是液相+固體S+固體R三相區；D區是液相+固體S兩相區。那如果我們的目標是結晶拆分分離得到純的固體S，那結晶操作條件必須控制在D區域，即控制溶液中S組分的組成不能超過點e的組成。點e有個專有名稱eutectic composition（共組分點）。
圖2 相圖分區示意圖
具體到成鹽拆分系統來說，成鹽相圖是拆分劑R*與外消旋化合物反應形成RR*和SR*的混合物，它是非對稱相圖，示意圖如下圖3所示。SR*是更難溶解的組分，結晶過程會優先析出。數字1,2,3標識的是恒溫濃度曲線。可以理解為，曲線1是溫度恒定為T1時，在一定量的溶劑中，不同比例的RR*和SR*熱力學平衡溶解量，當溫度從T1升高至T2和T3曲線時，曲線出現下移，代表溶解所需的溶劑更少，也代表更高的濃度曲線。
圖3 非對映異構體混合物三元結晶相圖的示意圖
解釋完成鹽相圖示意圖后，重點得說結論了：
結論1拆分效率轉化公式：操作點停留在共組分點e (Eutectic Composition)時，可以得到光學純度OP=1的異構體SR*，且此時SR*收率最高。根據定義拆分效率S=OP（光學純度）*Y(收率)，那結晶操作停留在e點，即為最優拆分效率，根據物料衡算得出拆分效率S的計算公式如下，xe為目標難溶組分SR*在溶液中的組成：
結論2 共組分點e與溫度幾乎無關為恒定組成，xe＝xeu：Leclercq和Jacques研究發現，不同溫度下溫度曲線，e點在同一條直線上（圖3），即共組分點幾乎不受溫度影響，xe為恒定值。前面解釋過，溫度升高曲線向三角下方移動，所需要溶劑越少，當溫度升高至低共熔點溫度及以上時，固體開始熔化成液體，則不需要溶劑來溶解固體，此時的“相圖”變成“二元熔融相圖”。如下圖4所示，xeu是二元熔融相圖的“低共熔組分點”， xe＝xeu。因此成鹽劑拆分效率S，可以轉化為尋找二元熔融相圖的低共熔組分xeu。而固體混合物的二元熔融相圖可以通過DSC測定，因此使得快速評估不同拆分劑的“最優拆分效率”變的簡單易操作。
圖4 非對映異構體混合物三元結晶相圖和二元熔融相圖關系示意圖
（3）熱分析DSC數據如何計算混合物的低共熔組分點xeu
二元混合物的熔融相圖，主要由兩條液相線組成（圖4標識所示），兩條液相線的交點即是低共熔組分點，此時的組成即為xeu。依據Schroeder-van Laar equation簡化二元固體為理想混合物。
Schroeder-van Laar equation中，x是摩爾組成，△Hi是純異構體鹽的熱焓，Ti是純異構體鹽的熔點。T是摩爾組分為x的混合物熔點“終值”。
解釋二元熔融相圖，目的一樣是理解“底層邏輯”。不是說必須花費大量物料和人力資源去把二元熔融相圖整出來從而得到xeu，產業端永遠強調“多快好省”的應用。Schroeder-van Laar equation表明二元熔融相圖可以通過熱分析收集的DSC數據計算獲得相圖，且選擇兩個點，就可以畫出一條液相線。
工業應用中，怎么選擇兩個點最高效呢？回到最開始的目的：選擇合適的手性拆分試劑，與外消旋化合物反應，實現成鹽拆分。那么第一點直接以目標為導向選擇組分為xeu點，可以得到拆分效率；第二個點的選擇，以可操作性為導向，起始物料的外消旋化合物SR中加入等摩爾比的不同拆分劑，充分反應后，旋蒸除去液體可以非常快捷的得到RR*：SR*=1:1的非對映異構體鹽，所以選擇第二點為x＝0.5的點。對應的方程迭代后，最終計算公式如下（具體公式推導過程見文末附圖）：
（4）DSC評估拆分效率具體操作流程
不同拆分劑，等摩爾比的與外消旋化合物反應，旋蒸除去溶劑后形成1:1非對映異構體鹽，送檢DSC，會計算得到不同的C值，C值得到后，通過圖表法或者數值計算法，可以得到xeu
圖5 非對映異構體鹽SR*/RR*=1:1混合物的DSC典型圖譜示意圖
文獻中一個應用實例：圖5是典型的1:1非對映異構體鹽的DSC，DSC收集對應計算需要的參數：Teu=381 K，T50=417K，Q50=19.6 KJ/mol，計算得到的xeu＝0.13，最優的拆分效率S=（1-2xeu）/(1-xeu)=0.85。成鹽篩選中，比較一系列拆分鹽的拆分效率，拆分效率越高，則拆分劑越優。
（5）應用場景分析
基于DSC計算的拆分效率，前提是DSC分峰較好，如上圖5典型示意圖所示。如果通過旋蒸得到的1:1固體只有一個DSC峰，表明形成了手性共晶或者固體溶液，此時無法拆分，拆分效率為0。另外當旋蒸得到的是無定型、溶劑化物或者DSC測試中樣品出現分解，雖然上述計算方法不再適用，但依然可以對拆分效果有一定的評估：1，出現分解的溫度越高，表明難溶鹽和易溶鹽溫差越大，拆分劑傾向更有效；2，如果有一種鹽是無定型，則無定型容易留在母液中，從而使得分質結晶更有效果；3，形成溶劑化物的情形，則拆分時，選用能形成溶劑化物的溶劑進行結晶拆分，有利于手性分離……
小結：本文主要總結了產業中應用最廣的成鹽手性拆分比較實用且簡單的預測方法，希望對大家拆分工作有所裨益，期待大家積極討論建議。
附公式推導過程圖：
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