【提要】 在過去20年中，膠囊內鏡不斷發展，不僅攻克了消化道檢查中小腸這一“盲區”，還向全消化道拓展，相繼推出食管膠囊內鏡、結腸膠囊內鏡以及磁控膠囊胃鏡，部分檢查已得到臨床廣泛應用。近年來，膠囊內鏡從單純診斷技術發展到兼具一定診治功能，各種膠囊的研發與應用也不斷拓寬其臨床適應證。從技術革新到臨床轉化，膠囊內鏡憑借其無痛、無創、無接觸等優勢，為廣大患者帶來了福音。本文回顧總結了膠囊內鏡的20年發展史，并對其進行了展望。
【關鍵詞】 膠囊內窺鏡； 診斷； 治療； 并發癥
膠囊內鏡的成功研發拉開了無痛無創化胃腸道檢查的序幕。2000年，膠囊內鏡拍攝的首張人體消化道圖像刊登于Nature雜志，開創了膠囊內鏡的臨床應用，并推出首個膠囊內鏡產品——“M2A”（Mouth to Anus）。隨即，我國的研發單位也成功研制膠囊內鏡系列產品，而且性能、圖像質量均可與國外產品媲美。20年來，眾多研究者不斷探索與創新膠囊內鏡的臨床應用，其性能不斷提升，適應證也不斷擴展。隨著技術沿革，食管膠囊內鏡、結腸膠囊內鏡以及胃膠囊內鏡相繼問世，初步實現了全消化道黏膜的可視化。近年，超聲膠囊、振動膠囊、采樣膠囊等新型診治功能性膠囊內鏡的研發，實現了膠囊內鏡從診斷到治療的飛躍，開創了無痛、無創、無接觸式消化疾病診療新模式。迄今為止，全球已累計應用膠囊內鏡超500萬例次，其研發和應用已成為醫工結合的轉化典范。為此，我們將膠囊內鏡過去20年的發展歷程做一回顧與展望。
一、小腸膠囊內鏡的研發和臨床應用
小腸膠囊內鏡在不明原因消化道出血（OGIB）、克羅恩病、小腸腫瘤等疾病中均有良好應用價值。2001年，Appleyard等首次探索并明確了膠囊內鏡的適應證OGIB；2015年歐洲消化內鏡學會（ESGE）指南推薦，膠囊內鏡可作為OGIB的一線檢查方案。在小腸克羅恩病中，膠囊內鏡也有較優的診斷效能，Ben?Horin等一項納入61例克羅恩病患者的前瞻性隊列研究表明，膠囊內鏡可應用于預測疾病復發的短期和長期風險。在診斷小腸腫瘤方面，指南推薦可對存在不明原因缺鐵性貧血或OGIB的患者早期使用膠囊內鏡進行探查。此外，大量臨床研究表明，膠囊內鏡在診斷遺傳息肉綜合征、乳糜瀉、非甾體抗炎藥相關小腸黏膜損傷等疾病中均有優勢，且可降低急診中低風險上消化道出血患者的住院率，已成為小腸疾病的一線檢查方案。
為提升小腸疾病檢出率，歐洲指南推薦膠囊內鏡檢查前口服2 L聚乙二醇以顯著改善腸道清潔度；Zeng等提出新型腸道準備方案，即在膠囊內鏡抵達小腸后飲水500 mL/h，發現該方案可有效改善小腸近端和中段1/3的內鏡視野，且遠端小腸的陽性病灶檢出及檢查完成率均優于對照。新技術的進展和人工智能在膠囊內鏡中的運用，大大降低了醫師的平均閱片時間，顯著提升了小腸疾病臨床診斷的效率。在新冠疫情期間，無接觸式診療尤為重要；膠囊內鏡由于操作簡便、可隨身佩帶傳感器，能夠使醫師進行遠程醫療，降低交叉感染的風險，在特殊時期的急診消化性出血等疾病診療中獨具優勢。隨著技術發展，膠囊內鏡性能更加完善，檢查模式日趨成熟，也體現了膠囊內鏡在特殊環境、針對特殊患者的應用價值。
二、食管膠囊內鏡的研發與臨床應用
由于傳統膠囊內鏡受重力作用，通過食管速度過快，易導致病灶漏檢。2004年，Eliakim等設計了一款雙鏡頭高拍攝頻率的食管膠囊內鏡，在對17例胃鏡檢查患者自身對照研究發現，食管膠囊內鏡顯著提升了食管黏膜檢查的全面性。通過性能優化，第3代上消化道膠囊內鏡有著更高的齒狀線檢查完成率（92.5%）。在疾病的檢出方面，一項納入106例患者的研究結果表明，食管膠囊內鏡診斷反流性食管炎和Barrett食管的診斷靈敏度和特異度接近100%。在食管靜脈曲張的檢查中，國際多中心研究發現，食管膠囊內鏡與胃鏡在該疾病的診斷方面具有高度一致性，且前者的患者接受度和依從性較高。在食管癌篩查方面，食管膠囊內鏡對食管鱗癌高?；颊叩脑\斷敏感度為63%、特異度為86%，且安全性優；新一代高頻食管膠囊內鏡的食管癌篩查敏感度顯著提升，達73%~90%，但后續仍需大樣本研究評估。
許多學者在技術方面進了創新性的探索，如提高食管膠囊內鏡拍攝頻率和借助外力提升食管檢查完善率。2005年首個系線食管膠囊內鏡研發成功，隨后有學者研發出可分離式系線磁控膠囊內鏡，不僅在食管疾病的診斷中與傳統胃鏡具有高度一致性，還可在檢查食管后通過中空的系線注入空氣、分離膠囊內鏡繼續檢查胃和小腸，使膠囊內鏡運用效率最大化。在靜脈曲張高出血風險患者的篩查方面，可分離式磁控膠囊內鏡的總體診斷準確度高，與傳統胃鏡結果基本一致，實現了食管疾病的無創化評估。
三、結腸膠囊內鏡的研發和臨床應用
經口吞服的膠囊內鏡若想實現結腸檢查，就需改善其電池續航。2006年Eliakim等研發的第1代結腸膠囊內鏡，啟動3 min后休眠105 min，總工作時長達10 h，以確保結腸檢查時具備充足電量。2009年具有高拍攝頻率、寬視野的第2代結腸膠囊內鏡問世。2021年一項系統評價指出，結腸膠囊內鏡對>6 mm的息肉敏感度為79%~96%、特異度為66%~97%，對≥10 mm的息肉敏感度為84%~97%；在結直腸癌篩查方面，結直腸癌檢出率波動在64%~100%，與傳統結腸鏡相當。Vuik等納入462例無消化道癥狀受試者，發現94.7%的結腸膠囊內鏡可達降結腸，99.3%發現陽性病灶，證實結腸膠囊內鏡可作為無癥狀人群消化道疾病的篩查工具。
對于全腸道檢查，2018年推出全腸膠囊內鏡（PillCam Crohn’s Capsule，Panenteric膠囊內鏡），其工作時長≥10 h，具備雙攝像頭，可實現4~35幀/s自適應變頻，小腸+結腸的檢查完成率超80%，通過分段式書寫檢查報告（即小腸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段+結腸段）明確病變部位。該全腸膠囊內鏡不僅可全面評估病變廣泛的腸道疾病分布與活動情況，且可在胃鏡檢查陰性的消化道出血患者中檢出病灶。在人工智能的輔助下，結腸膠囊內鏡識別結直腸腫瘤的敏感度、特異度和準確率分別為79.0%、87.0%和83.9%。此外，結腸膠囊內鏡在COVID?19暴發期間，減少了傳統結腸鏡檢查交叉感染的風險，拓寬了結腸膠囊內鏡的應用范圍，為結腸疾病檢查提供更加多樣的選擇。
四、胃膠囊內鏡的研發和臨床應用
傳統膠囊內鏡是基于胃腸道蠕動，被動運輸觀察。與食管和小腸不同的是，胃腔體積龐大且有褶皺，如何對膠囊內鏡精準導航和控制，使其主動觀察胃黏膜是一項難題。2010年Swain等將Given結腸膠囊內鏡與熱敏磁鐵結合，推出首例手柄式磁控膠囊內鏡，實現膠囊內鏡在食管、胃腔內的平移和旋轉，但尚不能精準調控。隨后Rahman等推出最大磁場強度0.5 T的手柄式磁控膠囊內鏡“MiroCam”，對上消化道解剖結構標志的成功觀察率較優，但其對胃食管交界處和胃底的觀察清晰度以及近距離觀察胃黏膜能力欠佳；后有前瞻性隊列研究表明，在復發性或難治性缺鐵性貧血患者中，手柄式磁控膠囊內鏡的耐受性更好，且檢查效果優于傳統胃鏡。Rey等于2012年首次在人體通過MRI磁控膠囊內鏡，與傳統胃鏡相比，MRI式磁控膠囊內鏡的胃解剖標志物檢查完成率為85.2%~93.4%，但未見后續臨床推廣應用。
長海醫院消化內科團隊于2012年率先研發出全球首臺利用機械臂體外高強度永磁體，實現對膠囊內鏡運動導航進行精準磁控的膠囊胃鏡系統，并獲國家藥品監督管理局醫療器械注冊證。全國七中心大樣本研究結果表明，該系統敏感度、特異度均超90%，且診斷準確率為93.4%，在未漏診潰瘍等重要病變的基礎上，還發現了常規胃鏡漏診病灶。為解決胃內黏液及氣泡影響膠囊內鏡觀察的難題，我國學者首創“飲水+祛泡劑+祛黏液劑+結合體位改變”標準化胃準備方案，擴張了胃腔，提高了胃內清潔度，提升了膠囊內鏡檢查完成率。目前，磁控膠囊胃鏡在兒童、老年人、胃鏡檢查高風險人群（顳下頜關節脫位史、高血壓、心絞痛、腦梗等）、抗血小板藥物相關胃腸道黏膜損傷人群，以及胃癌早期癌篩查中均安全有效地運用。通過性能革新，2019年第2代磁控膠囊胃鏡系統的自適應幀率更優、視野更寬、圖像分辨率更佳、電池續航時間更久，顯著優化膠囊內鏡的臨床應用；人工智能的引入進一步助力磁控膠囊胃鏡的實時診斷和病灶定位，從而避免醫師的漏診、減輕閱片負擔。在新冠疫情期間，無接觸磁控膠囊胃鏡平臺的建立實現了遠程操作及云閱片，其完成率為100%，且操作舒適性、可視化和患者依從性方面與平時無異，能夠安全且有效地通過物理隔離實現“零交叉感染”。
五、功能膠囊內鏡的研發和臨床應用
除觀察性能的不斷提升外，光電動力等技術的革新為膠囊內鏡賦予了更多功能。在檢查功能的拓展方面，3D成像、超聲、光學頻域成像與膠囊內鏡相結合，使得膠囊內鏡能夠對腸道黏膜深層結構進行探索。在診斷功能的拓展方面，海綿拉網膠囊可采集食管細胞，與人工智能的結合可減少92.5%的非必要胃鏡檢查，在食管癌的篩查中具有重要優勢；無線動力膠囊“Smartpill”的研發可實時采集腔內pH、溫度和壓力，其微型化與無創化為消化道理化參數的測量帶來更精準的結果［56］。我國學者亦研發出磁控采樣膠囊，在磁控下無創且準確地完成腸道取樣，與手術采樣結果高度匹配，在研究腸道菌群和代謝組學等胃腸生物信息方面準確可行。此外基于多種自主運動和精準定位的組織活檢膠囊的研發，如微型夾持器膠囊、旋轉刮擦組織膠囊、微型鉗口膠囊、磁驅動活檢膠囊等，進一步拓寬了膠囊內鏡的應用前景。
在治療方面，膠囊內鏡可分為藥物遞送膠囊和物理治療膠囊。前者在膠囊內鏡內部存儲藥物，通過磁線圈相斥、彈出式針頭注射或超聲加強等方式將藥物精準釋放到病灶位置，實現靶向給藥。后者是通過自身體積、光、電、機械運動對相關疾病進行物理治療，如通過自身球囊膨脹幫助體重減輕的胃減容膠囊、用于治療幽門螺桿菌的藍光膠囊、恒流電信號刺激腸壁的無線電刺激膠囊、通過對腸壁的物理機械振動刺激治療功能性便秘的振動膠囊以及通過壓力或釋放止血夾進行治療的止血膠囊，該類治療型膠囊具有非侵入性、損傷小的特點，且部分已在臨床中轉化，極大豐富了膠囊內鏡的適應證。
六、膠囊內鏡不良事件預防與處理
在臨床應用中膠囊內鏡檢查仍有不良事件發生。膠囊內鏡滯留是最受關注的不良事件，其定義為膠囊在消化道內超過2周未排出并經過腹部平片確診，或需要消化內鏡或手術等干預措施取出。該不良事件可能造成腸梗阻、腸穿孔等臨床并發癥，需高度重視。膠囊內鏡滯留的主要原因是已確診的克羅恩病，滯留率高達4.29%，其次為腫瘤等導致腸道狹窄的疾病。為降低膠囊內鏡滯留風險，需對有無腸腔狹窄進行評估：除影像學檢查外，探路膠囊的應用為膠囊內鏡禁忌人群提供更直觀的結果，其應用可降低5.04%的膠囊內鏡滯留。指南建議對于炎癥性腸病等滯留高風險的人群，可先行探路膠囊檢查，降低滯留風險。膠囊內鏡滯留目前主要通過開腹手術的方式取出，但近年來內鏡治療的比例逐漸上升，研究表明雙氣囊小腸鏡取出滯留膠囊內鏡的成功率可達86.5%，可降低開腹手術的創傷。
膠囊內鏡檢查的不足，以小腸檢查不全備受關注，其根本原因在于患者胃腸動力不足導致膠囊內鏡在電池續航時間內不能抵達回盲部，以及腸腔清潔度差導致膠囊內鏡視野受限。既往研究表明，胃排空時間延長、腹部手術史、長期臥床史、腸道準備不佳等與膠囊內鏡小腸檢查不全顯著相關。研究者通過腸道準備、促動力藥（如甲氧氯普胺、莫沙必利等）的使用、實時監測、內鏡干預、磁控誘導過幽門等技術干預，使小腸檢查不全發生率近年來逐步下降，為避免消化疾病的漏檢奠定基礎。
七、總結與展望
經過多年發展，膠囊內鏡作為消化領域一種新型的精細、電子、程序化的檢查方案，憑借安全、舒適的優點，檢查適應證不斷拓寬。隨著技術的進步，不僅檢查范圍從小腸延伸至全消化道，操作控制上從被動變為主動，而且得益于人工智能的助力，使得膠囊內鏡檢查更快更準，并由診斷向治療發展。在未來，相信膠囊內鏡會提供一種由表及里、由宏觀到微觀、由直觀診斷到細胞組織學診斷的全消化道診治模式，為人類的健康做出重要貢獻。
引用本文：
王元辰,廖專,李兆申.膠囊內鏡二十年之路[J].中華消化內鏡雜志, 2023, 40(5): 337-342.
Wang Yuanchen, Liao Zhuan, Li Zhaoshen.Capsule endoscopy over two decades[J].Chin J Dig Endosc, 2023, 40(5): 337-342.
DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20221128-00366.
