前言
2023年5月18日，國家藥典委員會官網發布“關于征求《中國藥典》藥包材微生物檢測指導原則意見的函”，擬對2025年版《中國藥典》新增收入的方法——9653《藥包材微生物檢測指導原則》進行征求意見，公示期自發布之日起1個月。本指導原則基于風險管理的理念，為藥包材成品質量控制中微生物檢測項目設置、方法建立、指標制定以及檢測頻次等提供指導，以滿足藥包材生產企業質量標準制定和微生物控制的需求，本文對藥包材微生物限度檢查指導原則要點進行了整理，供大家參考。
一、了解藥包材定義和分類
藥包材，又稱直接與藥品接觸的包裝材料和容器，系指藥品生產企業生產的藥品和醫療機構配制的制劑所使用的直接與藥品接觸的包裝材料和容器。作為藥品的一部分，藥包材本身的質量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間的相容性對藥品質量有著十分重要的影響。藥品應使用有質量保證的藥包材，藥包材在所包裝藥物的有效期內應保證質量穩定，多劑量包裝的藥包材應保證藥品在使用期間質量穩定。不得使用不能確保藥品質量和國家公布淘汰的藥包材，以及可能存在安全隱患的藥包材。
1、按材質分類
1）塑料類藥包材：如藥用低密度聚乙烯滴眼劑瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯輸液瓶等；
2）玻璃類藥包材：有鈉鈣玻璃輸液瓶、低硼硅玻璃安瓿瓶、中硼硅管制注射劑瓶等；
3）橡膠類藥包材：有注射液用氯化丁基橡膠塞、藥用合成聚異戊二烯墊片、口服液體藥用硅橡膠墊片等；
4）金屬類藥包材：如藥用鋁箔、鐵制的清涼油盒；
5）其他類（如紙、干燥劑）。
備注：也可以由兩種或兩種以上的材料復合或組合而成（如復合膜、鋁塑組合蓋等）。
2、按用途和形制分類
可分為輸液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用預灌封注射器、藥用滴眼（鼻、耳）劑瓶、藥用硬片（膜）、藥用鋁箔、藥用軟膏管（盒）、藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）、藥用干燥劑等。
二、藥包材微生物檢測該檢測什么？
藥包材生產企業應基于風險評估對微生物污染進行合理控制，避免失控及過度控制情況的出現，根據藥包材的不同用途制定檢測項目。無菌、非無菌藥包材成品的檢測項目、指標要求、檢測頻次如下表所示：
藥包材成品檢測項目、指標要求、檢測頻次
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包材類型 |
檢測項目 |
指標要求 |
檢測頻次 |
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無菌 |
無菌檢查 |
無菌生長 |
逐批檢查 |
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非無菌 |
無菌藥品用 |
生物負載測定 |
在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎上，一般應由供需雙方在企業標準或質量協議中規定生物負載的可接受水平。 |
由供需雙方在企業標準或質量協議中規定，應保證每批產品的生物負載均符合可接受水平規定。 |
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(由供需雙方確定) |
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非無菌藥品用 |
微生物限度檢查 |
在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎上，一般應由供需雙方在企業標準或質量協議中規定限度標準。 |
由供需雙方在企業標準或質量協議中規定，應保證每批產品的微生物限度均符合限度標準規定。 |
三、 藥包材微生物檢測怎么檢測？
1）由于藥包材種類繁多，難以針對每個品種給出具體的、明確的試驗方法及參數，同時考慮生產企業方法建立個性化、自主性的需求，該指導原則給出了無菌檢查、生物負載測定和微生物限度檢查方法設計和確認的指南，不同類型藥包材生產企業可以根據本指導原則建立方法并完成方法確認后，在常規檢測中采用確認的方法實施日常檢測。
2）藥包材無菌檢查：可參照無菌檢查法(通則1101)進行，一般隨機選取不少于20件。
3）生物負載測定：通常取3-10件供試品。藥包材生物負載較低，通常采用薄膜過濾法。
4）微生物限度檢查：可參照非無菌產品微生物限度檢查(通則1105、1106)中的薄膜過濾法進行。容器類、實體類等供試品一般隨機選取不少于10件；片材類供試品一般隨機選取不少于5份，每份100cm2。
四、 藥包材微生物檢測指標是什么？
1）對于無菌檢查和微生物限度檢查的要求與藥品基本一致。
2）為了清洗及滅菌過程的有效確認和常規控制，本指導原則引入生物負載測定，提高藥包材質量控制水平，為無菌藥品的質量控制提供保證。人員、生產環境(空氣和表面)、設備、產品包裝、原材料(包括水)、中間品或成品等的微生物總數都可稱之為“生物負載”。對于用于無菌藥品的非無菌藥包材，其成品生物負載是來自人員、生產環境(空氣和表面)、設備、產品包裝、原材料(包括水)等多個環節的生物負載。
3）藥包材微生物限度標準的制定應綜合考慮其原料來源及性質、生產工藝條件、藥品給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素。
4）微生物限度檢查的限度標準包括需氧菌總數限度標準、霉菌和酵母菌總數限度標準以及控制菌的種類。
五、藥包材微生物檢測常規檢測策略？
目前藥包材產品的原料多為塑料、玻璃、橡膠、金屬等，這些材料為非天然來源、具有低水分活度、本身不易滋生微生物的特點。而且，藥包材產品的加工工藝多為熱加工，可降低原料本身的初始生物負載，故藥包材產品一般生物負載都比較低。但即使如此，如果藥包材原料的初始生物負載過高，或者藥包材的生產過程控制欠缺等，微生物仍有引入到藥包材產品中的可能。藥包材生產企業應基于風險評估制定適宜的檢測策略，避免過度控制及失控情況的出現。
參考文獻
[1] 關于征求《中國藥典》藥包材微生物檢測指導原則意見的函 - 國家藥典委員會 (chp.org.cn) https://www.chp.org.cn/gjyjw/tz/17775.jhtml
