摘要
目的：通過介紹國際藥品風險最小化評價研究（pharmaceutical risk minimization evaluation studies, RIMES）報告規范（RIMES 報告規范）條目并開展實例解讀，幫助實施者和讀者更好理解并應用 RIMES 清單工具。
方法：總結藥品風險最小化項目的特點及研究現狀，同時基于翻譯完整過程（translation integrity procedure , TIP）經過前向、后向對譯等多環節，完成 RIMES 清單翻譯并開展實例解讀。
結果：梳理 RIMES 清單所包含的關鍵信息、研究設計、實施和評價等 4 個維度共 43 個條目。
結論：隨著全球藥物警戒管理機構進一步的推行，RIMES 報告規范將為 RIMES 提供重要的框架指導。
引言
藥品風險最小化項目作為藥物警戒的重要實踐活動之一，其實踐效果評估對判斷藥物安全獲益尤為重要。2005 年美國食品藥品監督管理局（FDA）最早提出風險最小化概念 [1]，而后經多國發展與演變。我國 2019 年實施的《中華人民共和國藥品管理法》[2] 明確藥品上市許可持有人應當制定藥品風險管理計劃，2021 年 12 月 1 日，我國首部《藥物警戒質量管理規范》[3] 正式實施，進一步細化了藥品上市許可持有人開展藥品風險管理計劃所需開展風險控制措施的具體內容。為更好地指導藥品上市持有人撰寫風險控制措施的評估報告，規范監管部門開展報告的評價，本文主要圍繞國際現已發表的藥品風險最小化評價研究（pharmaceutical risk minimization evaluation studies, RIMES）報告規范，從RIMES 清單制作背景、制作過程，內容及應用實例等方面展開介紹。
一、RIMES 清單制作背景
1.1 藥品風險最小化項目
在藥品監管領域，藥品批準上市是其風險獲益的權衡，從而達到獲益最優。降低藥品風險，使風險最小化一直是藥物警戒實踐活動的重要目標之一。2007 年 FDA 發布《食品藥品管理局修正法案》（FDAAA）中明確授權由 FDA 作為實施主體開展和推進風險評估和緩解策略（risk evaluation and mitigationstrategy, REMS）[4]。REMS 的目標是確保藥品的獲益超過其風險。對于那些僅依靠藥品說明書提示不能有效降低嚴重風險的藥品，FDA 要求藥品上市許可持有人制定并實施 REMS，如提供專門面向患者的用藥指南和通俗易懂的藥品說明書，分別開展針對衛生服務專業人員和患者的安全信息溝通，確保落實安全用藥的重要措施以及與其配套的執行系統。同時，藥品上市許可持有人須提交 1 份針對該策略開展效果評估的時間表，至少應包括 REMS 批準后的18 個月、3 年等定期評估的時間點 [4-7]。
歐盟于 2005 年引入風險管理計劃（risk management plans, RMPs），并在 2012 年由歐洲藥品管理局通過制定藥物警戒指南和法規將風險最小化措施（riskminimization measures，RMMs）賦予法律效力。與FDA 針對特定產品開展 REMS 有所不同，歐盟的常規RMMs 適用于所有藥品，包括修訂藥品說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。當常規 RMMs 措施不充分時，需要開展附加風險最小化措施（additional risk minimization measures, ARMMs），以降低潛在的用藥風險，主要包括針對患者和醫療服務專業人員的溝通和教育材料，藥品使用環節的限制、患者登記等。需要緊急控制的，可采取暫停藥品生產、銷售及召回等 [8-9]。另外，在 2010 年歐盟頒布新修訂的 2010/84/EU 指令中明確要求藥品上市許可持有人應監測針對上市后藥品開展 ARMMs 并評價其實施效果 [10]。其他監管機構，如加拿大衛生部和韓國食品藥品安全部可接受由歐盟格式提交的 RMPs，并概述了需提交 RMPs 的具體規范要求 [11-12]。值得注意的是，各國藥物風險管理項目在演變發展過程中所使用的名詞有所差異，鑒于本文旨在解讀 RIMES 報告規范相關內容，本文主體使用“藥品風險最小化項目”一詞。
1.2 藥品風險最小化項目特點
藥品風險最小化項目作為一種復雜干預，干預措施可能會作用于包括衛生服務專業人員、患者、看護人員等多重受眾群體，具有多種措施及其配套執行系統（如針對醫療保健專業人員開展風險溝通、培訓，對處方某藥物的專業人員進行認證等），跨越多個社會生態層（如涉及從個體患者到醫療系統等多個層級），實施過程涉及多個實施具體干預措施的人員（如醫生、藥師等），并且風險措施涉及在多種場景（如住院、門診、家庭等）和不同地理區域（如地區、國家、城市、農村）實施。藥品風險最小化的主體負責人為藥品上市許可持有人，即藥品上市許可持有人須負責某特定藥品風險最小化項目的設計、實施和評估。但通常情況下，由于這項干預的復雜性，藥品上市許可持有人必須依賴衛生服務專業人員或第三方（如繼續醫學教育提供者）來實施實際的干預措施 [13]。
1.3 RIMES 報告現狀
隨著風險最小化概念在全球的不斷推廣，監測RMMs 的效果已成為眾多藥品監管部門和藥品上市許可持有人開展藥物警戒實踐活動的重點之一 [7,14-15]。參考公共衛生干預研究的重要分支學科，即實施性科學的循證原則與最佳實踐方法，針對藥品風險最小化干預所具有的復雜性等特點，開展藥品風險最小化效果評價研究需重點關注干預設計、干預實施與傳播、評價方法與結果等方面 [16]。RIMES 干預設計需考慮外部環境（如外部資源和干預對象的需求、外部政策激勵措施等），同時需結合干預實施方的內部環境（如機構特征、機構成員網絡和溝通、內部文化、干預環境）及與干預相關的知識、信念等個體特征 [17]。研究設計通常采用非干預性研究設計，如觀察性研究、中斷時間序列、混合研究等。在干預正式實施前通常會開展預實驗，以確定最初設計的干預措施中哪些組分需要調整，從而進行修改并針對修改后的干預措施進行測試。正式實施干預時，數據收集過程可采用定性訪談與定量信息收集（如采用問卷調查等）相結合的混合研方法。這類實施性研究的效果評價指標包括可接受性、覆蓋程度、采用度、保真性、實施成本和可持續性等 [18]。
然而，到目前為止，已發表的經同行評議的藥品風險最小化效果評價研究遠遠少于目前為止已開展的相關研究數量。針對已發表的文章，其報告的方法與結果間存在的不一致情況或缺少主要評價內容的報告，導致在合理評價各研究的方法學質量和解釋結果過程中存在困難，在一定程度上限制了藥品監管部門對于項目實際能否改善藥物安全獲益的決策判斷 [16-19]。已發表系統綜述指出，現有 RIMES 中尚缺少或報告不充分的內容主要包括：①未能明確風險最小化干預的相關因果機制及其與短期、中期和長期預期結果的關系；②關于實施過程和實施干預的醫療環境的信息不足；③研究預期的干預目標與選定的效果評價方法之間的相關性較差；④缺乏預先定義判斷干預成功的閾值 [20]。近年來，越來越多的學者呼吁改善此類研究證據的報告質量 [21]。然而，現有各類研究結果的報告規范清單在用于評估RIMES 的報告質量仍存在以下局限性：①現有報告清單較少針對 RIMES 常使用的幾種非干預性研究設計（如觀察性研究、中斷時間序列、結合定性和定量研究的混合研究等）；②現有報告清單較少要求研究報告闡明選擇具體風險最小化措施的原因、項目實施背景和過程評價等。而藥品 RIMES 是在真實世界環境中開展，其參與者與實施過程受多種因素影響，過程評價涉及多個方面，需針對具體項目實施環境和過程進行說明 [22-23]。
二、RIMES 清單制作過程
為彌補現有報告規范清單存在的局限性，2015年國際藥物流行病學的獲益 - 風險評估、溝通與評估專業興趣小組嘗試開發一套評估 RIMES 質量的標準清單 [23-24]。RIMES 清單制定團隊由國際多學科專家組成，包括行為學研究者、衛生服務研究者、項目評估與實施性研究專家、藥物流行病學專家和監管科學專家等。RIMES 清單制定步驟包括：①清單初始版本開發；②預實驗；③ RIMES 清單條目的修訂；④清單的評價者間信度檢驗 [25]。
三、RIMES 清單內容
本研究基于 HAWKINS 等 [26] 開發的翻譯完整過程（translation integrity procedure , TIP），經過前向、后向對譯等多環節，完成 RIMES 清單翻譯，以力求與原清單表達的內容有較高的一致性。RIMES 清單包含關鍵信息、研究設計、實施和評價 4 個維度共 43個條目，具體內容見表 1 中 1~4 列內容。
四、RIMES 清單案例實例解讀
為幫助讀者理解 RIMES 清單的條目，以 2017年發表于 Substance Abuse 雜志的 1 篇關于安全、有效的阿片類藥物處方教育的藥品風險最小化評價研究 [27] 為例基于 RIMES 清單內容，逐條進行詳細的報告規范性評價。
4.1 實例背景
由于處方阿片類藥物濫用的高發率，2013 年，FDA 批準了1 項共享的 REMS 項目，強制要求所有的緩釋 / 長效（ER/LA）阿片類藥物的生產商，基于 FDA的課程設置開展繼續教育。本研究描述了這一針對阿片類藥物安全有效處方教育（safe and competent opioid prescribing education，SCOPE of Pain）培訓員培訓（train-the-trainer，TTT）項目及其產生的 2 方面影響：①傳播 SCOPE of Pain 課程情況；②通過參與培訓員引導的會議后，各參與者對處方阿片類藥物濫用在知識、信心、態度和表現等方面的差異。
4.2 實例報告規范性解讀
基于 RIMES 清單開展該文章報告質量規范性評價結果及原因見表 1 中 5~6 列內容。
▲ 表1-用于藥品風險最小化評價研究的報告規范（RIMES）清單及實例解讀
Table 1 A list of reporting specifications for RIMES and interpretation of examples
4.3 實例報告的整體評價
總體而言，該文章基本符合 RIMES 報告規范，條理清楚，分析方法合理，研究結果豐富翔實，討論全面，對研究局限性及其對衛生服務提供者、患者和政策制訂者的應用價值作了深入探討。除標題未明確提及本研究為 2 種最小化風險干預措施效果比較研究設計和未提及本研究數據缺失及其解釋等 2 條內容以外，其余 RIMES 各條目均進行了良好報告。
五、RIMES 清單使用注意事項
RIMES 報告規范作為一種評估 RIMES 報告質量的重要工具，而并非用于評估此類研究本身的方法學質量。RIMES 清單制定和使用的目標包括：①評估 RIMES 的報告質量 ; ②提高對風險的解釋；③提高利益相關者對藥品風險最小化領域證據的認識 ; ④更好地建立多學科的研究報告平臺，包括公共衛生、衛生傳播科學、行為醫學衛生服務研究和藥物流行病學等多學科信息交融 ; ⑤通過報告標準化和質量改進，進一步促進納入已發表的 RIMES 開展較高質量的系統評價，如有助于促進對特定類別風險最小化干預措施評估的系統綜述的制定（如與分布管理程序或衛生服務提供者溝通計劃有關的干預措施、已實施的不同類型的行為健康干預等）。
2020 年，RUSSELL 等 [28] 使 用 RIMES 清單評估 2012 年 1 月至 2018 年 12 月發表的同行評議且符合納排標準的 52 篇 RIMES 與 48 篇包含會議摘要的灰色文獻報告質量，該系統綜述研究結果顯示，未來需在如下幾方面加強此類研究的報告質量：①風險最小化措施的選擇、設計和測試；②項目的實施情況；③過程和結局度量，包括項目被整合到目標醫療保健場景中，或持續隨著時間推移達到目標受眾的程度；④該項目對醫療保健系統的負擔和對患者訪問的影響。上述各方面報告質量的完善將有助于建立關于風險最小化措施的證據基礎，確保風險最小化項目最大限度地有效實施同時盡可能降低對醫療系統的負擔，且不過度干擾患者獲得藥物的效率。目前，RIMES 報告規范與現有 FDA 和 EMA 相關最小化風險項目設計、實施與評價指南目標保持一致，尤其是 RIMES 報告規范已被 EMA 于 2021 年發布的藥物警戒質量管理規范指南征求意見稿中進行引用，并推薦用于 RIMES 的報告 [29]。
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