摘要
國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會( ICH) Q11是原料藥開發(fā)和生產(chǎn)的技術指導原則，系統(tǒng)闡述了原料藥工藝開發(fā)的基本方法和起始原料的選擇原則; ICH Q11問答文件進一步闡述了選擇起始原料的具體要求。本文參考 ICH Q11及問答文件的要求，圍繞創(chuàng)新藥藥學研究的階段性規(guī)律，討論化學創(chuàng)新藥技術審評中基于 ICH Q11的考慮。
引言
國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會( ICH) Q11 是原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)( 化學實體和生物技術/生物實體藥物) 技術指導原則，2012 年 5 月正式實施，主要內(nèi)容是指導原料藥( 包括化學實體和生物技術/生物實體藥物) 的開發(fā)和生產(chǎn)，包括生產(chǎn)工藝開發(fā)、工藝過程控制策略、起始原料的選擇、生命周期管理等方面，系統(tǒng)闡述了原料藥工藝開發(fā)的基本方法和選擇起始原料的原則，導通用技術文件( the common technical document，CTD) 模塊“3.2.S.2.2”至“3.2.S.2.6”內(nèi)容的整理與撰寫［1］。同時，為方便業(yè)界更好地理解 ICH Q11 的技術要求，ICH 制定了關于 Q11 的問答文件( 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn) Q＆A) ，2017 年 8 月正式實施，以問答的形式闡述了指定起始原料的具體要求，明確選擇起始原料的部分共性問題，引入起始原料選擇的決策樹［2］。國家藥品監(jiān)督管理局于 2020 年 1 月 21 日發(fā)布公告，推薦藥品注冊申請人按照 ICH Q11 及問答文件的要求開展相關研究［3］，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心也于 2019 年發(fā)布了 ICH Q11 以及問答文件的中文翻譯版［4］。
ICH Q11 適用于 ICH Q6A 與 Q6B 描述的新原料藥［5］ /原液，與監(jiān)管機構充分溝通交流后，也可用于其他類型的產(chǎn)品［1］。目前在化學藥品1～5類注冊申請原料藥審評中，均執(zhí)行 ICH Q11。化學藥品1類為境內(nèi)外均未上市的新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品［6］，ICH Q11正式實施后，遵循 ICH Q11 的基本原則開展化學創(chuàng)新藥技術審評。本文結合筆者創(chuàng)新藥審評工作實踐，重點討論化學創(chuàng)新藥技術審評中基于 ICH Q11的考慮。
一、創(chuàng)新藥原料藥起始原料選擇和質(zhì)量控制要求
1.1 起始原料的選擇具有階段性
創(chuàng)新藥藥學研究的廣度和深度伴隨臨床試驗的進展推進，不同研究階段的藥學研究目的不同，藥學技術審評要求與研發(fā)階段相適應。
起始原料是用于生產(chǎn)原料藥并成為該原料藥結構的重要組成部分的一種原料、中間體或其他原料藥，通常應具有明確的理化性質(zhì)和結構［7］。創(chuàng)新藥起始原料的選擇與質(zhì)量控制具有階段性與漸進性的特點。
申請早期臨床試驗階段，對原料藥理化性質(zhì)與制備工藝的認知有限，建立了初步的起始原料質(zhì)量控制方法和限度，臨床試驗樣品雜質(zhì)水平不得超出動物安全性實驗數(shù)據(jù)所支持的相應雜質(zhì)的水平。對于起始原料雜質(zhì)限度比較寬泛，制備臨床試驗原料藥的起始原料雜質(zhì)水平不應高于毒理實驗批次原料藥采用起始原料的雜質(zhì)水平，驗證起始原料雜質(zhì)檢查方法的專屬性，加強起始原料的質(zhì)量控制。
隨著臨床試驗的進展，對原料藥工藝研究及認知逐步豐富，雜質(zhì)譜研究( 包括雜質(zhì)在后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化清除情況) 進一步深入，應參照 ICH Q11 要求研究和選擇合理的起始原料。啟動Ⅲ期臨床試驗前( 或支持新藥上市的關鍵臨床試驗前) ，建議與藥品審評機構溝通起始原料選擇的合理性，Ⅲ期臨床試驗期間參照 ICH Q11 完善工藝研究與起始原料的質(zhì)量控制。
納入突破性治療、擬申請附條件批準的創(chuàng)新藥，臨床試驗期間應加強研究團隊內(nèi)部溝通和協(xié)調(diào)，根據(jù)臨床試驗進展及目標協(xié)調(diào)加快藥學開發(fā)進度，并與藥品審評機構及早進行溝通，參照 ICH Q11 研究和選擇合理的起始原料。
1.2 基于 ICH Q11 以及問答文件原則進行研究和選擇
創(chuàng)新藥原料藥起始原料主要基于 ICH Q11以及問答文件的以下原則進行研究和選擇: ① 起始原料應當具備明確的化學特性和結構，作為重要的結構片段并入原料藥的結構中。未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始原料。② CTD 模 塊“3.2.S.2.2”應包含對原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的生產(chǎn)步驟，充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，明確雜質(zhì)在工藝過程中的產(chǎn)生、去向與清除，控制策略滿足雜質(zhì)控制要求。③ 采用匯聚型原料藥生產(chǎn)工藝的每個分支開始于 1 個或多個起始原料。每個分支中從首次使用起始原料的步驟開始，需要遵循生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并結合適當?shù)目刂撇呗詾樵纤幍馁|(zhì)量提供保證。④ 在選擇起始原料時應當考慮上述全部原則，而不是孤立地嚴格遵循每一個原則。
ICH Q11 通過案例進一步闡述如何選擇起始原料，工藝路線見圖 1，假定第1步僅對原料藥的對映異構體水平產(chǎn)生影響，原料藥手性結構由第1步產(chǎn)物化合物 B 引入，手性中心的立體構型在后續(xù)步驟未發(fā)生轉(zhuǎn)變; 第 2 步與第 3 步對原料藥雜質(zhì)譜無影響，原料藥中的主要雜質(zhì)均在第 4 步至第 6 步產(chǎn)生;基于各工藝步驟對原料藥雜質(zhì)譜產(chǎn)生的影響，如果化合物 D 的對映異構體能夠有效控制，同時滿足起始原料選擇的其他原則，化合物 D 可以作為起始原料。
▲ 圖1-ICH Q11 起始原料選擇案例
1.3 重點關注問題
結合ICH Q11 選擇起始原料的案例，可以看出，明晰雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工藝中的轉(zhuǎn)化清除途徑，建立有效的雜質(zhì)控制策略，是合理選擇起始原料的重要基礎。不同結構原料藥的生產(chǎn)工藝復雜程度不同，需結合原料藥雜質(zhì)控制策略，參照ICH Q11 及問答文件選擇合理的起始原料。
起始原料不應對原料藥的質(zhì)量控制( 特別是雜質(zhì)水平) 產(chǎn)生重大風險，起始原料引入的雜質(zhì)( 包括有關物質(zhì)、致突變雜質(zhì)、毒性試劑/溶劑、金屬催化劑等) 及其在原料藥工藝中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物能夠得到有效控制。充分研究原料藥潛在雜質(zhì)產(chǎn)生來源以及在工藝中的轉(zhuǎn)化與清除，制定合理的工藝過程控制策略( 包括工藝參數(shù)、物料/中間體的控制) ，參照 ICH Q11 及問答文件綜合論證起始原料選擇的合理性［8］。
根據(jù)原料藥質(zhì)量控制的需要制定起始原料內(nèi)控質(zhì)量標準，結合原料藥生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)的清除能力制定起始原料的已知與未知單個雜質(zhì)限度，雜質(zhì)檢查方法能有效分離并檢出相關雜質(zhì); 加強起始原料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量審計，起始原料生產(chǎn)企業(yè)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合要求的起始原料。
半合成原料藥是通過將生物來源的成分( 如微生物發(fā)酵或植物中提取的成分) 與化學合成方法相結合得到的原料藥，ICH Q11 也闡述了半合成原料藥起始原料選擇的原則: ① 通常應當從源物質(zhì)( 微生物或植物) 開始描述生產(chǎn)工藝。② 如果能夠證明合成工藝中的一個已分離的中間體符合 Q11 對化學合成原料藥起始原料的選擇原則，該分離中間體可作為起始原料，但應當對所選擇的起始原料的質(zhì)量控制進行特別評估，包括潛在雜質(zhì)、發(fā)酵過程/植物提取過程對原料藥雜質(zhì)譜的影響，還應該論述來源于微生物和其他污染物的安全風險。
微生物發(fā)酵工藝過程控制復雜，工藝參數(shù)的微小變化可能導致產(chǎn)品組分比例與雜質(zhì)水平的顯著變化。對于半合成原料藥，除了將微生物發(fā)酵與分離純化納入原料藥工藝，還應當將其納入原料藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，保證原料藥質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定。對于結構相對簡單( 如氨基酸) 或具有較長生產(chǎn)歷史、已在多種原料藥的生產(chǎn)工藝中使用、質(zhì)量屬性已認知充分的發(fā)酵制備物料( 如 6-APA，7-ACA) ，在保證質(zhì)量控制滿足要求的前提下，可以參照 ICH Q11 作為起始原料。此外，通過微生物分類學與基因測序方法鑒定發(fā)酵菌種的種屬，關注菌種傳代可能發(fā)生的回復突變; 固定碳源、氮源等發(fā)酵物料的來源，防止儲存期間霉變，評估產(chǎn)生黃曲霉素的風險并制定控制措施。
二、創(chuàng)新藥原料藥工藝開發(fā)及過程控制
創(chuàng)新藥的工藝研究與控制同樣具有階段性的特點，對藥物的關鍵質(zhì)量屬性( critical quality assurance，CQA) 和工藝過程控制的理解伴隨臨床試驗的進展而逐漸深入,原料藥生產(chǎn)過程控制要求逐步加強。
在確認目標質(zhì)量概況 ( quality target product profile，QTPP) 的 基 礎 上，鼓勵遵循質(zhì)量源于設計( quality by design，QbD) 的理念，通過實驗設計( design of experiment，DoE) 加深工藝認知，同時重視傳統(tǒng)的單因素實驗確定關鍵工藝因素的重要性，在確定影響原料藥質(zhì)量屬性的工藝因素基礎上，通過實驗設計確定參數(shù)最佳控制范圍。伴隨臨床試驗的進展，加深原料藥關鍵質(zhì)量屬性的理解，識別影響原料藥質(zhì)量的工藝參數(shù)，優(yōu)化工藝過程控制。
參照 ICH Q11及問答文件選擇確定起始原料后，參照 ICH Q11 關于原料藥開發(fā)與過程控制策略的原則繼續(xù)優(yōu)化工藝參數(shù)，對工藝與批量變更開展針對性研究，確定商業(yè)規(guī)模批量生產(chǎn)下的關鍵工藝參數(shù)控制范圍，通過工藝驗證進一步確認生產(chǎn)工藝的持續(xù)穩(wěn)定，在申請上市前建立穩(wěn)定、持續(xù)、可重現(xiàn)的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，構建完善的藥品質(zhì)量控制體系。
三、重視創(chuàng)新藥臨床試驗期間的溝通交流與藥學研究
3.1 及時進行藥學溝通交流( 包括Ⅲ期臨床試驗前溝通交流)
筆者整理美國 FDA 公開的 2010—2021 年批準上市的 210 個創(chuàng)新化學藥品Ⅲ期臨床
試驗前( end of phase II，EoP2) 與上市申請前( prenew drug application，pre-NDA) 的藥學溝通交流信息［9］，討論的共性問題包括起始原料的選擇、雜質(zhì)控制、溶出度方法區(qū)分力、穩(wěn)定性研究等，其中 42 個創(chuàng)新藥( 不完全統(tǒng)計) 針對起始原料選擇的合理性進行討論。最近我國申請上市的 1 類化學藥中，未及時進行藥學方面的溝通交流，尤其是Ⅲ期臨床試驗前未及時申請進行藥學溝通交流是存在的主要問題，最近 3 年在我國提出的 40 件Ⅲ期臨床試驗前藥學溝通交流中，僅 12 件針對起始原料選擇的合理性進行討論。
部分申請人在新藥申請上市前與藥品審評機構溝通交流時，才發(fā)現(xiàn)起始原料的選擇和質(zhì)量控制存在問題，合成路線需要前延，需要重新尋找符合要求的生產(chǎn)企業(yè)和進行工藝轉(zhuǎn)移，影響了創(chuàng)新藥的注冊申請進度。
原料藥工藝研究與驗證的周期通常較長，如果在臨床試驗關鍵階段甚至申請上市前進行合成路線前延，大量的工藝研究與驗證勢必推遲藥品申請上市的進程，因此建議申請人在關鍵臨床試驗啟動前參照 ICH Q11 及問答文件合理選擇起始原料，及時與審評機構溝通，結合對生產(chǎn)工藝的理解合理確定《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( Good ManufacturingPractice of Medical Products，GMP) 條件下的生產(chǎn)步驟，盡早確定起始原料; 申請上市前，結合 ICH Q11及問答文件充分論證起始原料選擇的合理性，申請上市前與審評機構溝通交流達成共識。
3.2 遵循 ICH Q11深入開展研究
筆者在創(chuàng)新藥上市申請的藥學審評工作中，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)原料藥的起始原料與工藝控制存在較多問題，體現(xiàn)在起始原料選擇不合理、雜質(zhì)控制寬泛、工藝參數(shù)依據(jù)不足等方面。需要參照 ICH Q11 與問答文件全面系統(tǒng)開展原料藥工藝開發(fā)，合理選擇起始原料，根據(jù)雜質(zhì)( 包括致突變雜質(zhì)) 在工藝中的轉(zhuǎn)化清除研究制定起始原料與中間體的雜質(zhì)控制策略［10］; 確認原料藥關鍵質(zhì)量屬性，深入研究工藝參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，為工藝參數(shù)控制范圍的制定提供充分依據(jù)，申請上市前在商業(yè)化產(chǎn)地完成工藝驗證。
四、總結
ICH Q11 與問答文件的基本原則已應用于我國化學創(chuàng)新藥的技術審評。本文從 ICH Q11 與問答文件的原則要求出發(fā)，討論基于 ICH Q11 及問答文件開展化學創(chuàng)新藥起始原料的選擇、原料藥工藝開發(fā)技術審評的一般考慮，為化學創(chuàng)新藥的技術審評提供參考，同時為化學創(chuàng)新藥的藥學研究存在的問題提出建議。
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