近日，《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心惠利健研究組與浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院蔡秀軍團隊合作完成的研究成果（Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes）。該研究利用GMP條件下生產的轉分化肝細胞（hiHep）構建了臨床級的hiHep生物人工肝，并首次開展了7例大肝切患者的臨床治療。該研究顯示患者對hiHep生物人工肝治療耐受無不良反應，且伴隨著肝功能改善、肝臟再生和炎癥降低，達到了安全性和可行性的首要臨床終點。
肝臟是體內最大的代謝解毒器官。各種肝病引起的肝功能衰竭進展迅速、預后較差，病死率高。其中，術后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)正是肝癌手術治療最致命的并發癥。肝切除術作為肝癌的一線療法，其5年生存率接近70%。大量患者由于腫瘤體積過大或存在多個腫瘤需要進行大范圍肝切治療。然而，大肝切極易誘發肝衰竭，嚴重危及患者生命，并限制肝切除手術的應用。肝移植是治療肝衰竭最有效的手段，但由于供肝短缺無法廣泛應用。近年來基于原代肝細胞構建的生物人工肝（bioartificial liver，BAL）顯示出對肝衰竭的治療作用，包括術后肝衰竭。生物人工肝的核心是體外生物反應器中的肝細胞，發揮肝臟合成和代謝解毒等功能，并促進患者肝臟再生。而人原代肝細胞來源有限，因此亟需建立不依賴原代細胞的生物人工肝系統。
惠利健研究組前期通過過表達肝臟轉錄因子（FOXA3、HNF1A和HNF4A）將人成纖維細胞轉分化為可增殖的功能肝細胞（hiHep）(Cell Stem Cell，2014)；進而實現hiHep的大規模擴增（109數量級），構建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL）（Cell Research，2016）。本研究進一步實現hiHep-BAL治療肝衰竭的臨床應用，是轉分化技術細胞的首次臨床轉化。
該研究建立了適合轉分化肝細胞的無血清培養體系，結合細胞工廠和大規模凍存技術，穩定生產了1010/人份的GMP級“現貨型”hiHep制劑，為臨床肝衰竭的緊急治療提供了可能。為進一步驗證其治療效果，研究構建了85%肝切誘導的肝衰竭小型豬模型，并證明了hiHep-BAL治療可以逆轉動物術后肝衰，顯著提升存活率并有效降低血氨水平。重要的是，在hiHep-BAL首次人體（first-in-human）臨床研究中，7位大肝切患者均未出現治療相關的不良反應、血液學毒性和肝腎功能損傷，證明了hiHep-BAL臨床治療的安全性和可行性，達到了首要臨床終點。值得注意的是，大肝切患者在hiHep-BAL治療后，伴隨著肝損傷指標ALT、AST和TBIL的下降，凝血功能指標INR等的改善，肝性腦病重要誘因血氨水平的降低，炎癥指標IL6等下降，以及肝臟再生指標肝體積的增大。特別是1例存在肝衰癥狀的大肝切患者在治療后肝功能迅速恢復，揭示了hiHep-BAL具有治療術后肝衰的潛力，更有望讓原本存在肝衰風險而不適合肝切治療的患者得到手術醫治的可能性。
綜上所述，本研究建立了臨床級hiHep-BAL，在臨床前大動物實驗中證明了hiHep-BAL可以治療術后肝衰竭，進而在大肝切病人中證明其安全性和初步療效。這是轉分化來源人功能細胞的首次臨床應用，也是hiHep-BAL治療肝衰竭邁向臨床的第一步。目前，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已批準hiHep-BAL的新藥臨床試驗（IND）申請。研究工作得到中科院戰略性先導科技專項和青年創新促進會、國家自然科學基金、科技部、上海市科學技術委員會等的支持。
hiHep生物人工肝臨床轉化概要圖
