本篇文章作者全面概述了用于柔性電子設備的醫療傳感應用的天然來源的水凝膠。
介紹了主要用于制造水凝膠的天然聚合物的結構和功能，著重介紹了用于醫療保健傳感的天然水凝膠的關鍵特性，包括生物相容性、生物降解性、可打印性、自愈合性和粘附性。然后，總結了一些在應變傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器和生物傳感器方面的應用與前沿進展。最后，討論了天然水凝膠在實際傳感應用中的主要挑戰和潛在解決方案。
介紹
新興的柔性電子產品憑借其兼容的機制、舒適的體驗、緊密的界面集成和多功能，這種柔性傳感器可以與柔軟的人體進行穩定而親密的接觸，以記錄生理信號和評估生化信息。
從自然界中制備或衍生的天然水凝膠與具有特定成分的合成材料相比，具有多種可調功能，可定制感覺，包括堅固的力學性能、增強的導電性、靈敏度自粘附性、自愈性和可印刷性。
如圖圖形化地總結了從原材料到所需關鍵性能和實際傳感應用的路線，強調了下一代醫療保健傳感中柔性生物電子的設計指南。
圖 從各種天然聚合物到功能性、水凝膠設備和醫療保健應用的醫療保健傳感系統
天然聚合物作為水凝膠制備的基本構件
天然聚合物及其衍生物因其在各方面的優點，成為生物傳感領域生物相容性導體或綠色電子器件的重要組成部分。分子鏈上大量的反應位點為水凝膠網絡的設計和構建提供了廣闊的空間由于化學成分與生物系統的相似性，由天然聚合物組成的水凝膠通常與人體具有良好的生物相容性此外，大多數天然聚合物可以在體內降解或在生態環境中消失，具有無與倫比的天然豐度和可持續性。簡要介紹了用于設計和制造水凝膠的典型天然聚合物，重點介紹了它們獨特的功能和交聯網絡。
表 可用于水凝膠制造的天然聚合物
1、天然聚合物介紹
海藻酸鹽
海藻酸鹽主要從褐藻細胞壁中提取，包括鱗翅目黃藻、大囊藻和海帶。一般來說，海藻酸鹽水凝膠的力學性能可以通過不同的參數來調節，如分子量、聚合物濃度、G/M比和交聯密度。
玻尿酸
透明質酸，也稱為透明質酸或透明質酸，它天然存在于所有哺乳動物的細胞外基質中，尤其是各種軟結締組織中，起著空間填充物、潤滑劑或滲透緩沖物的作用。透明質酸具有固有的生物相容性、生物降解性和非免疫原性反應，是構建具有理想形態、硬度和生物活性的水凝膠的誘人起始材料。
瓊脂糖
瓊脂糖是紅藻煮沸后釋放的中性多糖，它在某些藻類的細胞壁中起支撐結構的作用。通過調節瓊脂糖水凝膠的分子量和溶液濃度，可以調節瓊脂糖水凝膠的力學性能和凝膠溫度瓊脂糖水凝膠得益于人體低免疫反應，已被用作軟骨修復、細胞包封、和神經再生的支架。
殼聚糖
殼聚糖是從節肢動物中提取的幾丁質脫乙酰產物，市售殼聚糖產品的脫乙酰度通常在50 - 90%的范圍內殼聚糖溶液可以通過物理交聯相互作用(如氫鍵、金屬配位、和靜電力)轉化為凝膠，殼聚糖主要被廣泛用于與其他天然聚合物共混，如多糖(如肝素和透明質酸)和蛋白質。
纖維素
纖維素是最豐富的天然多糖，是棉花、亞麻和天然纖維的主要成分。纖維素及其衍生物與聚乙烯醇、聚乙二醇、聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)等合成聚合物或海藻酸鹽、殼聚糖、透明質酸等天然聚合物結合，形成互穿聚合物網絡，具有顯著的力學性能和良好的加工能力。
明膠
明膠是一種從天然動物膠原蛋白中提取的水溶性多肽，由于其良好的生物相容性、生物降解性、非免疫原性和低成本等優點，已廣泛應用于食品、制藥和化妝品行業。由于分子鏈上有豐富的側基，明膠可以通過物理相互作用與各種活性無機成分混合，包括氧化石墨烯、碳納米管、礦物質、金屬顆粒。
膠原蛋白
膠原蛋白是最古老和最豐富的細胞外基質蛋白，是通過酶處理和鹽/酸提取從動物組織中分離和純化出來的根據蛋白質數據庫，膠原蛋白是體內含量最多的結構蛋白，支撐著肌腱、皮膚和牙齒等各種組織(膠原蛋白連接礦物晶體)。膠原蛋白在人體組織中無處不在，具有多種固有特性，包括細胞識別信號，能夠形成各種物理形式的3D支架，可調節的機械性能，以及超強的生物降解性，使其成為與人體相關應用的原材料的自然選擇。
蠶絲蛋白
蠶絲蛋白，又稱絲素蛋白，由于其生物相容性和生物降解性，在許多與人體相關的應用中具有廣闊的應用前景，絲素的主要來源是紡絲蠶。絲的原始狀態主要由絲蛋白(約75%)和絲膠蛋白組成。與具有許多不同結構的球狀蛋白可折疊成大致球形相比，絲素蛋白是一種具有高度定向晶相的纖維蛋白。近年來研究發現，絲素蛋白水凝膠具有獨特的分子結構，具有高拉伸強度、注射性、自愈合能力和粘附性等特性。
多酚
多酚是天然存在的化合物，廣泛存在于植物中。目前已發現8000多個多酚衍生物，具有許多獨特的物理、化學和生物性質。例如，抗氧化劑賦予多酚顯著的治療功能，如吸收紫外線輻射和與重金屬離子結合。
多肽
多肽由于其良好的生物相容性、生物降解性、生物活性和自組裝特性，近來受到廣泛關注。自然界中的天然氨基酸只有20種，一些非天然氨基酸也可以通過實驗合成。它們具有不同的物理和化學性質，例如極性、酸度和堿度。通常，多肽是由有限數量的氨基酸通過肽鍵按一定順序排列而成。由于氨基酸和相應序列的不同，有許多肽呈現出不同的物理和化學性質。
根據交聯機理，多肽水凝膠可分為物理交聯水凝膠和化學交聯水凝膠。
2、天然聚合物的交聯網絡設計
通常，天然聚合物由于其長分子鏈和豐富的官能團，可以通過物理相互作用形成交聯網絡。這些物理相互作用通常基于氫鍵、離子螯合、疏水締合和鏈纏結。也可以通過沿天然聚合物骨架的官能團之間的直接化學反應或通過額外單體和交聯劑的聚合以在天然聚合物基質內形成共價交聯的聚合物鏈來制備水凝膠。本節，主要總結和討論制造天然聚合物網絡的策略。
物理交聯氫鍵
如前所述，天然聚合物具有許多可以形成氫鍵的官能團（例如羥基、羧基、羰基和氨基）。因此，氫鍵是形成交聯網絡的主要且不可避免的分子間或分子內相互作用。
疏水締合：疏水締合水凝膠由疏水力形成，以構建許多交聯域。這些疏水域充當物理交聯點，這可以通過在鏈中引入疏水基團或聚合疏水單體在合成水凝膠網絡中輕松實現。
離子相互作用：最著名的基于離子交聯的天然聚合物水凝膠是海藻酸鹽，其羧基可與多價陽離子形成強相互作用，例如 Ca2+、Eu2+、Fe3+ 和 Al3+。
化學交聯
水凝膠的化學交聯是通過在聚合物鏈之間建立共價鍵來實現的。共價鍵比物理相互作用更強更持久，通常為水凝膠提供高機械強度。
自由基聚合：可以通過單體和具有多個雙鍵的交聯劑的自由基聚合產生化學交聯的聚合物網絡。自由基聚合是一種快速形成水凝膠網絡的有效且流行的方法。
席夫堿反應：席夫堿反應通常在堿性條件下發生在醛和胺之間。這兩個基團廣泛存在于天然聚合物中。例如，由于殼聚糖的胺基與氧化透明質酸的醛基之間發生席夫堿反應，殼聚糖和氧化透明質酸可以形成亞胺鍵以構建化學交聯網絡。
邁克爾加成反應：親核試劑（胺或硫醇）和親電試劑（乙烯基/丙烯酸酯/馬來酰亞胺基團）之間的邁克爾加成反應可用于制造交聯網絡。與這些基團綴合的天然聚合物，如葡聚糖、透明質酸和殼聚糖，可以通過邁克爾加成反應構建水凝膠。
環氧化物偶聯：環氧化物是親水性基團，與醇和胺等親核試劑具有高度反應性。例如，具有環氧化物和氯代烷基的表氯醇可以通過環氧化物偶聯與天然聚合物建立交聯網絡。
縮合反應：縮合反應通常發生在羥基或氨基與羧酸或其衍生物之間，可用于合成化學交聯的天然聚合物網絡。一種廣泛用于通過縮合制備天然水凝膠的試劑是 N,N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺和 N-羥基琥珀酰亞胺 (EDS/NHS)。
酶促反應：由于溫和、無副反應以及在中性 pH 值和適度溫度下發生，酶促交聯方法引起了極大的興趣。惡劣的化學環境可能導致基于天然聚合物的水凝膠失去生物活性。酶促反應更適合這種情況，這取決于它們的溫和性質。例如，轉谷氨酰胺酶是主要催化聚合物或多肽上的羧酰胺和伯胺之間形成酰胺鍵的酶。
動態共價鍵：動態共價鍵在特定刺激下可逆地斷裂、重組和交換。這種可逆過程類似于物理相互作用，也可以幫助水凝膠材料在變形過程中耗散能量。即水凝膠可以實現自修復。
柔性電子器件中源自天然聚合物的功能
本節討論天然聚合物的這些奇妙功能或性能，以深入了解天然來源的水凝膠在開發醫療傳感相關柔性材料時的結構-性質-功能關系。為此，這里重點介紹了水凝膠的網絡設計和制造及其卓越的性能。
機械性能
醫療應用中的柔性和可穿戴設備通常會受到動態力的影響，這要求機器能夠承受循環載荷并保持可靠的檢測性能。具有化學交聯網絡的傳統聚合物水凝膠大多易碎且脆弱。異質化學網絡在機械負載下耗散能量的能力較差。
迄今為止，對天然水凝膠力學性能的研究大多集中在強度、韌性、拉伸性和彈性模量等方面，而忽略了其抗疲勞性。抗疲勞性對于適應柔性傳感器在醫療保健監測中的實際應用至關重要。然而，最近報道的堅韌天然水凝膠的疲勞閾值低于 500 Jm2，這與生物組織的疲勞閾值（通常超過 1000 Jm2）形成鮮明對比。
自粘性
用于醫療保健和生物醫學應用的柔性電氣設備的自粘附信號檢測主要來自于傳感器和各種人體組織，如皮膚、心臟和胃。柔性材料不僅需要機械一致性，而且還需要強大的附著力才能實現高可靠性和靈敏度。水凝膠和組織之間的緊密連接可以通過提高它們的界面粘附強度來實現，這在實際使用中提供了高信號準確性和舒適性。通常，牢固的粘附力主要取決于范德華相互作用、化學鍵合和鏈纏結。由于豐富的多功能基團和柔性聚合物鏈，天然衍生的材料在粘合材料的設計中顯示出巨大的潛力。但是將粘合特性與其他特性（如電氣特性、機械特性和化學穩定性）和諧地結合起來仍然具有挑戰性。應盡快開發并應用新型水凝膠界面的粘合分子機制和微觀結構設計。
自我修復
通常，開發了兩種方法來通過基于動態共價鍵或非共價鍵的可逆水凝膠網絡實現自我修復特性。①動態共價鍵結合了共價鍵的穩定性和非共價鍵的可逆性，實現了水凝膠網絡中鍵生成和解離的內在動態平衡，具有獨特的宏觀自愈性能。例如，天然來源的帶有酰腙基團的氧化海藻酸鈉被用于制造基于多糖的自修復水凝膠。②非共價鍵更常用于天然材料，并且比動態共價鍵更容易形成。
3D 打印性
在生物醫學應用中，3D 打印提供了一種有吸引力的方法來制造具有各種功能的微架構。水凝膠憑借其與天然組織相比的各種相似性，包括高含水量、生物結構和物理特性，正在成為最有前途的生物制造 3D 打印墨水材料。海藻酸鹽是最流行的 3D 打印天然聚合物墨水之一。為了實現精細的 3D 架構，在 3D 打印過程中調整水凝膠的粘度至關重要。換句話說，墨水很容易從打印頭流出，但在打印后仍保持其形狀。因此，非常需要油墨在高剪切速率下具有相對低的粘度，但在低剪切速率下具有高得多的粘度。
基于天然水凝膠的柔性設備的醫療保健應用
在本節中，首先介紹在各種物鏡上制作水凝膠覆蓋物的方法，這對基于傳統電子學的器件設計具有指導意義。然后，著重討論新興的導電水凝膠傳感器。主要關注的是如何設計網絡結構來調節性能以實現高電導率和靈敏度。總結了各種類型的水凝膠傳感器的傳感機制和信號特征（如圖）及基于天然材料水凝膠的生物傳感器，展示了其在醫療保健領域的廣泛應用。
應變傳感器
由于水凝膠具有柔韌性、生物相容性和重量輕等明顯優點，基于水凝膠的柔性應變傳感器可以緊密貼附在人體上，并將機械信號（彎曲、拉伸）轉換為電信號（電阻、電導率），能夠捕獲人體的大規模動作（例如，關節彎曲、身體運動）和微小動作（例如，脈搏、心跳、呼吸、喉嚨振動）。這些轉換方法通常包括壓阻法、壓電法和電容法。在過去十年中，基于水凝膠的應變傳感器引起了越來越多的研究興趣。盡管已經開發出如此多具有顯著靈敏度的系統，但實際應用的潛力仍然遙遙無期。最嚴重的問題是性能穩定性。除了水分蒸發后機械性能的變化外，另一個挑戰是在多次變形后保持電氣性能仍然。
壓力傳感器
壓力傳感器是觸覺傳感器的另一個分支，由于其廣泛的應用范圍，從診斷健康監測到精密手術，吸引了廣泛的研究。與應變傳感器一樣，也可以探索具有豐富官能團的天然聚合物來制造水凝膠通過從壓力輸入到電導率輸出的信號轉換，具有機械感應特性的壓力傳感器。通常，有效的導電通路隨著施加的壓力而增加，伴隨著水凝膠網絡的幾何變形。幾何變形與電輸出信號之間的關系由此建立。具體而言，導電網絡在外部壓力下的變形會導致電阻相應地發生變化。壓力傳感器最重要的傳感參數之一是靈敏度。通常，靈敏度（也稱為應變系數，GF）定義為電信號（電容、電阻、電流或電壓）隨施加壓力的相對變化曲線的斜率。高靈敏度可以賦予傳感器檢測細微壓力刺激的能力，如聲帶振動或動脈脈搏。
與那些應變傳感器面臨的挑戰一樣，基于水凝膠的壓力傳感器也需要克服來自反復和多次加載-卸載的不利影響。作者團隊認為天然聚合物水凝膠可以通過新穎簡便的網絡設計來解決這個問題。借鑒大自然獨特的結構設計，用天然材料來實現，例如紋理結構、微/納米傳輸通道、層次機制等，將是一個很好的選擇。
溫度傳感器
體溫是指示失眠、發熱、代謝功能和精神抑郁的重要生理指標，提供各種有價值的醫學診斷信息。實現局部溫度的實時和準確測量對于生物醫學應用具有重要意義。人體的溫度可以在 36.5至 37. 1℃的恒定范圍內調節，以維持正常的生理功能，這對于參與新陳代謝、血液循環和免疫系統的酶活性至關重要。傳統的體溫臨床檢查依賴于關于定期溫度計測量。在可伸縮系統的各種感覺功能中，溫度感覺對于實時獲取皮膚表面、周圍環境和植入區域的溫度以協助人類和軟人工智能機器人調整其后續計劃至關重要。由于人體溫度的變化幅度很小，因此對溫度傳感器的靈敏度要求很高。
水凝膠由于其濕潤和柔軟的特性以及出色的生物相容性和順應性，可確保設備與曲線表面之間的共形接觸，在溫度傳感方面具有廣闊的研究前景。
結論與展望
過去十年見證了用于醫療傳感應用的聚合物水凝膠的蓬勃發展，與合成水凝膠相比，天然來源的水凝膠具有天然豐度、良好的生物相容性、可持續性和生物降解性等獨特特性，為生物電子學的發展提供了基礎材料。顯然，天然來源的水凝膠具有作為人類使用的柔性傳感設備的關鍵基礎的巨大潛力，受益于它們的結構多樣性和與來自自然界的生物相容性成分的結合。此外，這種具有良好可持續性的可生物降解材料可以實現下一代電子產品的“綠色”目標。令人鼓舞的是，看到越來越多的關于柔性醫療傳感器的出版物主要來源于自然界的靈感。
盡管用于生物電子學的天然水凝膠發展迅速，但仍然存在一些關鍵挑戰：
簡便的網絡設計
透徹了解水凝膠材料的結構-性能關系的最終目的是提高其在實際應用中的性能。
性能可靠
實際應用中通常涉及人體無處不在的多重載荷和動態生理環境。皮膚、肌肉、心臟和大腦總是受到這些不可避免的動態機械載荷的影響，從而對水凝膠裝置造成不可逆轉的損害。
新功能或升級功能
除了本文總結和討論的天然來源水凝膠的四種功能和五種應用外，人們對開發新功能或升級水凝膠功能的興趣和潛力越來越大。我們可以在自然界中學習、模仿、應用和開發天然來源的水凝膠的各種功能，例如聽覺感知、氣味感知和環境耐久性。
制造策略
盡管散裝水凝膠材料在健康監測領域的信號轉化取得了成功，但基于天然水凝膠的集成設備的商業化仍然受到放大制造技術的限制。這種制造技術包括活性水凝膠的加工以及水凝膠與其他金屬電路之間的集成。
毫無疑問，天然聚合物水凝膠為開發下一代柔性醫療保健生物電子產品提供了基礎材料。目前，我們需要：
①在天然聚合物的化學合成和功能修飾方面取得突破，以解決制備具有可調和明確的機械和電學性能的天然水凝膠的問題；
②在理解層次結構/整體性能方面取得突破關系；
③以具有成本效益和大規模的商業應用方法制造復雜設備的突破。大自然提供了豐富的靈感來源，可以制造出具有超越自然界的更先進功能的更靈活的生物電子產品。
盡管還有很長的路要走，但上述所有挑戰只能通過化學、材料科學、生物學、生物醫學工程和臨床醫學等多學科專家的密切和廣泛的合作努力才能實現。
