全球的意外懷孕率約為50%。開發高效安全的避孕方案一直是備受關注的話題。現有的避孕方法大多數都針對女性，而針對男性的避孕方法較少，只有佩戴避孕套和結扎手術兩種。這兩種方法都有各自的局限性。為此，研究人員一直致力于為男性開發避孕藥。通過激素途徑可以通過干擾精子，成功阻斷精子的產生。在臨床研究中，基于各種激素方案的男性避孕措施取得了約94%的總體成功率，但會產生諸多副作用。其他策略則側重于通過基因分裂技術確定的精子發生所必需的非激素靶點。但該方法的實際效果仍然不明，且藥物的長期使用可能導致不良副作用。所有這些激素和非激素策略都需要持續數月才能生效，并且在停止治療后需要相當的時間才能完全恢復生育功能。因此，開發一種按需避孕的短效避孕藥仍然是一個挑戰。
鑒于此，威爾康奈爾醫學院Lonny R. Levin和Jochen Buck團隊實現了按需避孕的創新策略，即男性在性交前服用避孕藥，實現短期避孕效果。該策略基于可溶性腺苷酸環化酶（sAC）對精子運動和成熟的顯著影響。研究發現，單劑量的安全、急性作用的sAC抑制劑在體內的長時間停留會導致雄性小鼠暫時不育。小鼠能進行正常的交配行為，第二天完全生育。該研究為sAC抑制劑用于男性按需避孕藥打下了基礎，驗證了按需避孕策略的有效性，并為單次劑量的按需避孕和男性藥物避孕的避孕策略提供了體內實驗證明。該策略與目前的其他避孕方式不同，避免了長期服藥的潛在風險。該研究以題為“On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase”的論文發表在最新一期《Nature Communications》上。
威爾康奈爾醫學院藥理學教授Lonny Levin在接受采訪時介紹：在給藥30分鐘內起效，小鼠在接下來的兩個小時內完全不育。到第二天，小鼠完全正常。該化合物不會以任何方式對小鼠產生不利影響。與此同時，它們的性行為和射精是完全正常。
如果證明對人類有效，這種方法將是該領域的巨大進步！美國國家兒童健康與人類發展研究所官員Christopher Lindsey補充道。
安全有效、停留時間長的sAC抑制劑
作者先前的工作證明，選擇性靶向sAC的小分子抑制劑能阻斷小鼠和人類精子中的許多過程，這些過程對體外受精至關重要。為了保證安全的sAC抑制劑在射精后仍然保持其效力。作者通過對結構輔助藥物進行設計，確定了一種更有效的sAC抑制劑，具有更長的滯留時間和藥樣性能，適合在體內使用，以在動物模型中檢測了sAC的功能性。圖1a展示了與其母體化合物LRE1和TDI-10229。體外用TDI-11861處理精子會阻斷獲能，阻礙精子的成熟過程。此外，作者研究了sAC抑制劑的結合動力學。與之前使用的工具化合物TDI-10229的停留時間18秒相比（圖1e），的停留時間明顯更長，為61.5分鐘（圖1f）。因此，TDI-11862除了在體外抑制sAC蛋白方面比TDI-10229強約50倍，在細胞測定中比TDI-11861強約15倍外，TDI-11862在sAC蛋白上的停留時間增加了約200倍。實驗表明，TDI-11861在體外是安全、有效的，并且在sAC蛋白上具有更長的停留時間，可抵消在無抑制劑的女性生殖道中的稀釋效應（圖2）。
圖1. 有效的sAC抑制劑，能停留更長時間
圖2. TDI-11861抑制小鼠和人類精子受精所需的基本功能
sAC抑制劑對精子基本功能的抑制作用
作者評估了雄性小鼠口服sAC抑制劑對體內精子功能的影響。實驗結果表明，長停留時間抑制劑TDMI-11861處理的小鼠的精子對碳酸氫鹽仍然無反應，精子基本功能被抑制（圖3a）。接著，作者評估了口服sAC抑制劑對附睪尾精子運動的影響。實驗結果顯示，口服TDI-11861治療的小鼠附睪中的精子基本喪失運動能力（圖3b），證實了該按需避孕策略的可行性。雄性小鼠通過單次口服長停留時間的sAC抑制劑會嚴重阻斷cAMP介導的精子功能，并通過體外稀釋持續其作用。
圖3. 單劑量全身遞送的sAC抑制劑阻斷小鼠離體精子的基本功能
作者通過研究TDI-11861的體內效應，證實了sAC抑制劑治療不會影響交配行為或射精，同時，TDI-11861處理小鼠的射出精子是不活動的，其獲能誘導的效應被阻斷（圖4）。因此，給雄性小鼠注射單劑量，長停留時間的sAC抑制劑會阻斷射出到雌性生殖道的精子的運動和獲能，而不會影響交配行為。
圖4. 系統輸送的TDI-11861阻斷了性交后從子宮取出的射精小鼠精子的運動和獲能
最后，作者通過體外稀釋的附睪精子的運動性，研究了TDI-11861抑制的時間過程，并評估了sAC抑制劑藥代動力學（PK）與生育所必需的精子功能之間的關系。TDI-11861早在靜脈注射后15分鐘就抑制了精子的運動（圖5）。一部分精子在注射后3小時恢復了體外運動能力，隨著TDI-11861血液水平的降低，恢復運動能力的精子數量增加。注射后24小時，來自TDI-11861注射小鼠的大多數精子已恢復活力。第二天，小鼠的精子活性完全恢復正常。該化合物對小鼠沒有任何不利影響，其性行為和射精完全正常。
圖5. TDI-11861對精子運動的抑制與藥理學相關
小結：該工作采用了一種在sAC蛋白上具有長停留時間的急性作用的sAC特異性抑制劑，通過小鼠體內實驗，證明sAC抑制劑可用于開發安全、非激素、按需的男性避孕藥。該研究證明了非激素男性避孕和按需藥物避孕這兩種開創性人類避孕模式的可行性。
