內(nèi)容提要：敷料是指用以覆蓋傷口的醫(yī)用材料，其作用是暫時(shí)起到皮膚的部分屏障功能（物理屏障），即保護(hù)傷口。該類醫(yī)療器械產(chǎn)品具有品種繁雜、名目繁多、分類復(fù)雜和界定困難的特點(diǎn)。因此，自2017 年8 月31 日發(fā)布的新版《醫(yī)療器械分類目錄》實(shí)施以來，出現(xiàn)了一些已注冊(cè)待延續(xù)的敷料類產(chǎn)品涉及到管理類別調(diào)整或分類不清晰的問題，有些甚至已經(jīng)影響到注冊(cè)證的有效延續(xù)。文章主要針對(duì)前述的第二類敷料類產(chǎn)品在延續(xù)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題，歸納并進(jìn)行探討，為注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)部門提供參考。
隨著人們對(duì)于醫(yī)療水平的要求和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)的不斷提高，在傳統(tǒng)用于充當(dāng)物理屏障，保持傷口愈合環(huán)境清潔的敷料類產(chǎn)品基礎(chǔ)上，敷料類產(chǎn)品正逐漸向材料創(chuàng)新、功能多元和形式多樣的方向發(fā)展。從我國最早于2002年發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》[1]（以下簡稱，“02 版《目錄》”）和2017 年發(fā)布的新版《醫(yī)療器械分類目錄》[2]（以下簡稱，“新版《目錄》”）的對(duì)比也可以看出，敷料的種類也從7 種增至22 種，新增了水膠體敷料、纖維敷料、碳纖維和活性炭敷料、含殼聚糖敷料、含銀敷料、膠原貼敷料等新型敷料，其管理類別判定的依據(jù)更加細(xì)化?？杉幢闳绱?，對(duì)于擬上市的敷料類產(chǎn)品的分類界定工作依然存在爭議和挑戰(zhàn)[3]。同時(shí)，2021 年新《條例》（國務(wù)院令第739 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》及一系列配套法規(guī)文件的實(shí)施，意味著對(duì)于已上市的敷料類產(chǎn)品的監(jiān)管也日趨嚴(yán)格，多地監(jiān)管機(jī)構(gòu)已對(duì)于敷料市場的亂象開展相關(guān)整治工作[4]。
對(duì)于審評(píng)機(jī)構(gòu)而言，敷料類產(chǎn)品在延續(xù)注冊(cè)過程中管理類別的判定則需要嚴(yán)格把關(guān)，避免出現(xiàn)“高類低延”的問題。根據(jù)廣東省審評(píng)認(rèn)證系統(tǒng)的不完全統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，新版《目錄》于2018年8月1日實(shí)施后受理的第二類敷料類產(chǎn)品的延續(xù)注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)有63 份左右（時(shí)間截至2022 年1 月1 日），其中有19 份左右涉及分類問題的發(fā)補(bǔ)，接近總申報(bào)量的三分之一。涉及分類發(fā)補(bǔ)的項(xiàng)目中有2份出具了不予批準(zhǔn)的審評(píng)結(jié)論，3 份由申請(qǐng)人主動(dòng)撤銷，4 份要求注冊(cè)人在注冊(cè)證有效期屆滿6個(gè)月前按明確后的管理類別向相應(yīng)藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)注冊(cè)，其他的則需要注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)適用范圍或結(jié)構(gòu)組成等問題作出相應(yīng)的規(guī)范或提供相關(guān)證據(jù)后才予以批準(zhǔn)?？梢?，相對(duì)于其他的產(chǎn)品類別而言，敷料類產(chǎn)品在延續(xù)過程中管理類別不明確問題仍較為突出，這會(huì)導(dǎo)致注冊(cè)周期的延長，甚至影響注冊(cè)證的有效延續(xù)。以下將針對(duì)此類常見問題進(jìn)行分析和探討，為注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)部門提供參考。
1.敷料類產(chǎn)品分類概述
在新版《目錄》實(shí)施以前，第二類敷料類產(chǎn)品在02 版《目錄》中屬“6864 醫(yī)用衛(wèi)生材料及敷料”的2——敷料、護(hù)創(chuàng)材料，如表1 所示?？梢钥闯觯罅?、護(hù)創(chuàng)類產(chǎn)品根據(jù)不同的品名或預(yù)期用途，僅按照Ⅰ類或Ⅱ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理（可吸收性止血、防粘連材料產(chǎn)品因其始終按Ⅲ類醫(yī)療器械管理，管理類別明確，故不在本文中討論）。
此時(shí)，我國主要通過02 版《目錄》結(jié)合對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行分類界定的方式協(xié)同管理。隨后，為了進(jìn)一步滿足醫(yī)療器械分類工作實(shí)踐的需要，在2015 年7 月14 日，國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《醫(yī)療器械分類規(guī)則》[5]（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第15 號(hào)，以下簡稱，“規(guī)則”），該規(guī)則自2016 年1 月1 日起實(shí)施。規(guī)則中第七條內(nèi)容：“醫(yī)用敷料如果有以下情形，按照第三類醫(yī)療器械管理，包括：預(yù)期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創(chuàng)面，用于慢性創(chuàng)面，或者可被人體全部或部分吸收的”，首次明確了敷料類產(chǎn)品的管理類別涉及判定為第三類的主要原則。與此同時(shí)，其附件《醫(yī)療器械分類判定表》（見表2）還對(duì)如何根據(jù)敷料類產(chǎn)品的產(chǎn)品使用特征判定管理類別作了進(jìn)一步細(xì)化。
直至新版《目錄》的發(fā)布，通過類別的分級(jí)管理，敷料產(chǎn)品的種類和管理類別變得更為具體（見表3）。原6864敷料類產(chǎn)品對(duì)應(yīng)新版《目錄》中的14-09 不可吸收外科敷料、14-10 創(chuàng)面敷料和14-11 包扎敷料（管理類別為Ⅰ類，本文不討論）。此外，新增的12-02 疤痕修復(fù)材料也屬于本文中討論敷料的范疇。
可以看出，相對(duì)于02 版《目錄》而言，除可吸收性止血、防粘連材料的管理類別沒有調(diào)整，仍作為Ⅲ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理外，其余的敷料類產(chǎn)品，從僅有Ⅰ類和Ⅱ類的2 個(gè)管理類別，衍生出根據(jù)不同的產(chǎn)品特性劃分的更多更復(fù)雜的管理類別情況，部分新增的新型敷料還涉及Ⅲ類。反映在市場上，會(huì)出現(xiàn)即便產(chǎn)品名稱相同，但產(chǎn)品的管理類別不同的現(xiàn)象。例如，國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾在2010 年對(duì)一“泡沫敷料”產(chǎn)品作出分類界定通知（國食藥監(jiān)械[2010]111號(hào)[6]），明確將該類產(chǎn)品作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理。但在新版《目錄》實(shí)施后，原按此分類界定通知以Ⅲ類注冊(cè)的產(chǎn)品如果符合新版《目錄》中14-10-07 管理類別為Ⅱ類的情形，則可以按照Ⅱ類醫(yī)療器械申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)。同理，應(yīng)該會(huì)有較多的敷料類產(chǎn)品在新規(guī)實(shí)施后會(huì)涉及此類問題。仍以廣東省的數(shù)據(jù)為例（圖1），延續(xù)過程中涉及管理類別發(fā)補(bǔ)的問題主要集中在10-01 創(chuàng)面敷貼、10-08 液體和膏狀敷料和10-12 含殼聚糖敷料上，其他類別則申報(bào)量較少，但也均有涉及，分布也相對(duì)平均。還有其他一些特殊情況的，如申請(qǐng)人宣稱產(chǎn)品的分類屬18-01-13 婦產(chǎn)科手術(shù)器械- 凝膠，但產(chǎn)品名稱包含“敷料”，此類產(chǎn)品在延續(xù)時(shí)審評(píng)均提出了管理類別的補(bǔ)正意見。
2.延續(xù)注冊(cè)過程中的常見問題
依據(jù)《廣東省第二類醫(yī)療器械注冊(cè)證延續(xù)辦事指南》受理?xiàng)l件的要求：（一）原醫(yī)療器械注冊(cè)證為廣東省藥品監(jiān)督管理局核發(fā)，申報(bào)延續(xù)注冊(cè)的產(chǎn)品依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》或分類界定通知等文件，管理類別屬于二類醫(yī)療器械；（二）申請(qǐng)人是在廣東省轄區(qū)范圍依法進(jìn)行登記的生產(chǎn)企業(yè)，原注冊(cè)證為國家總局核發(fā)的三類醫(yī)療器械證，延續(xù)時(shí)產(chǎn)品類別依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》或分類界定通知等文件調(diào)整為二類醫(yī)療器械。此處需要強(qiáng)調(diào)的要求是，無論是原為Ⅱ類醫(yī)療器的產(chǎn)品，還是原為Ⅲ類調(diào)整為Ⅱ類的產(chǎn)品，均需要在延續(xù)注冊(cè)申請(qǐng)的時(shí)候提交產(chǎn)品仍可以斷定為Ⅱ類的依據(jù)，特別是對(duì)于分類不清或存在爭議的產(chǎn)品。
能夠作為分類依據(jù)的文件有《醫(yī)療器器械分類目》及其動(dòng)態(tài)調(diào)整表、分類界定結(jié)果匯總文件、《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》以及其他總局發(fā)布有關(guān)某一特定類別產(chǎn)品的分類界定通告文件等。如果申請(qǐng)人未能提供前述文件作為明確分類依據(jù)的，將會(huì)涉及管理類別的補(bǔ)正意見。
2.1 未明確產(chǎn)品的二級(jí)產(chǎn)品類別
申請(qǐng)人在申請(qǐng)表或提交自行判斷的分類說明文件僅說明了產(chǎn)品所屬的子目錄或一級(jí)產(chǎn)品類別，未列明產(chǎn)品所屬的二級(jí)類別并提供完整的分類編碼，故無法判定其在新版《目錄》中的具體位置，以判定管理類別。此時(shí)，作為主體責(zé)任人，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品的屬性和管理類別先進(jìn)行自我判斷并在申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)時(shí)進(jìn)行明確，審評(píng)機(jī)構(gòu)才能夠?qū)ι暾?qǐng)人所提供分類依據(jù)的適宜性進(jìn)行評(píng)估。
2.2 產(chǎn)品名稱超范圍表述或不規(guī)范
申報(bào)延續(xù)的產(chǎn)品名稱中包含一些超出目錄范圍或不規(guī)范表述，而這些表述會(huì)影響到產(chǎn)品管理類別的判定。例如名稱中“功能性”或“止血”等詞語，“功能性”表述意味著產(chǎn)品的功能不具體、不明確，可以是某種功能也可以是某幾種功能，而具有“止血”功能的敷料類產(chǎn)品則還需要進(jìn)一步通過確認(rèn)其所含成分是否會(huì)被人體吸收來判斷其屬于Ⅱ類還是Ⅲ類。
2.3 產(chǎn)品適用范圍超范圍表述或不規(guī)范
申請(qǐng)人雖明確了產(chǎn)品的分類編碼，但前文中也有提到，部分敷料類產(chǎn)品在同一二級(jí)類別下有不同的管理類別。因此，這類產(chǎn)品當(dāng)其適用范圍和結(jié)構(gòu)組成與新版《目錄》或分類界定文件中差異較大，且未能明確能否用于慢性創(chuàng)面等涉及第三類產(chǎn)品界定的問題時(shí)，通常會(huì)涉及發(fā)補(bǔ)。例如適用范圍中出現(xiàn)“各種創(chuàng)面”“潰瘍”和“燒燙傷”等詞語，“各種創(chuàng)面”屬于夸大和超范圍表述，皮膚性“潰瘍”一般屬于慢性創(chuàng)面，而“燒燙傷”也因其具有不同的分級(jí)需要分級(jí)限定。
2.4 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成涉及可吸收成分或藥物
申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成超出新《目錄》中產(chǎn)品描述中列出的材料或成分，根據(jù)目前的水平認(rèn)知無法確認(rèn)其是否會(huì)被人體吸收或發(fā)揮藥理學(xué)作用時(shí)，申請(qǐng)人需提供相應(yīng)的分類依據(jù)或支持的資料。如發(fā)揮藥理學(xué)作用機(jī)制的，則應(yīng)按相關(guān)要求做好分類界定工作，按藥械組合產(chǎn)品申報(bào)或不作為醫(yī)療器械管理。
2.5 分類界定通知文件與產(chǎn)品信息不符
該問題分為兩種情形，第一是在申報(bào)資料階段，申請(qǐng)人提交申報(bào)產(chǎn)品以往的分類界定通知文件，但文中的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途或產(chǎn)品描述等信息與申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)證中載明內(nèi)容差異較大，申請(qǐng)人無法提供合理解釋說明，且經(jīng)審評(píng)判斷仍存在管理類別不明確問題的，仍會(huì)對(duì)產(chǎn)品的分類作出補(bǔ)正意見。第二是在補(bǔ)充資料階段，申請(qǐng)人將補(bǔ)正期間取得的分類界定告知文件作為補(bǔ)充資料，此時(shí)，如存在產(chǎn)品描述信息差異的，也應(yīng)提供充分合理的解釋依據(jù)。通常來講，其內(nèi)容應(yīng)保持一致，對(duì)于無法提供合理解釋的，仍屬產(chǎn)品管理類別不明確。
2.6 涉及降類產(chǎn)品延續(xù)的問題
已取得Ⅲ類注冊(cè)證的產(chǎn)品在向原審批部門申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)過程中，原審批部門對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的管理類別作出補(bǔ)正意見，如建議申請(qǐng)人按Ⅱ類醫(yī)療器械向所在省市的藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)延續(xù)。此時(shí)，建議申請(qǐng)人提交申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的既往溝通記錄，即原審批部門對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)時(shí)作出的有關(guān)分類的補(bǔ)正意見以及申請(qǐng)人的溝通回復(fù)（如適用）等作為按Ⅱ類申請(qǐng)延續(xù)時(shí)分類依據(jù)的支持性資料，以利于技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)綜合作出判斷。
注冊(cè)人依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)自行判斷申報(bào)產(chǎn)品屬于管理類別由Ⅲ類調(diào)整為Ⅱ類，沒有向原審批部門申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)，直接向相應(yīng)的食品藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)注冊(cè)延續(xù)。如果未能提交充分的分類依據(jù)，準(zhǔn)確的分類編碼信息、或所提供的分類信息與產(chǎn)品實(shí)際特征不符等，當(dāng)技術(shù)審評(píng)人員依據(jù)申請(qǐng)人所提供現(xiàn)有申報(bào)產(chǎn)品資料判定其管理類別調(diào)整為第二類仍不充分時(shí)，同樣會(huì)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的管理類別作出補(bǔ)正意見。
3.討論與思考
依據(jù)《總局關(guān)于實(shí)施<醫(yī)療器械分類目錄>有關(guān)事項(xiàng)的通告（2017 年第143號(hào)）》[7] 中的要求，自2018 年8月1 日起，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（原總局令第4號(hào)，現(xiàn)為《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》）和新版《目錄》提出延續(xù)注冊(cè)申請(qǐng)，即注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的特征結(jié)合新版《目錄》主動(dòng)識(shí)別是否涉及管理類別調(diào)整的情形，并作出相應(yīng)的注冊(cè)計(jì)劃。同時(shí)，通告中第七條提到涉及產(chǎn)品管理類別由高類別調(diào)整為低類別的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)在醫(yī)療器械注冊(cè)證有效期屆滿6 個(gè)月前，按照改變后的類別向相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)或者辦理備案；涉及產(chǎn)品管理類別由低類別調(diào)整為高類別的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)按照改變后的類別向相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)注冊(cè)。由此可見：①對(duì)于已獲證的Ⅱ類敷料類產(chǎn)品，如根據(jù)產(chǎn)品特征可明確產(chǎn)品的管理類別已調(diào)整為Ⅲ類，則申請(qǐng)人應(yīng)自覺向國家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)注冊(cè)。存在爭議的，建議注冊(cè)人申請(qǐng)產(chǎn)品的分類界定，依據(jù)分類界定的結(jié)果進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)；②對(duì)于已獲證的Ⅲ類敷料產(chǎn)品，如根據(jù)產(chǎn)品特征可明確產(chǎn)品的管理類別已調(diào)整為Ⅱ類，則申請(qǐng)人可向省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)Ⅱ類醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)審批事項(xiàng)。如存在爭議的，仍建議注冊(cè)人申請(qǐng)產(chǎn)品的分類界定，以作為按Ⅱ類醫(yī)療器械延續(xù)的分類依據(jù)。
此外，筆者在審評(píng)一些管理類別由Ⅲ類調(diào)整為Ⅱ類的案例時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于此類產(chǎn)品的注冊(cè)證原批準(zhǔn)部門與改變類別后的審批部門不同，即申報(bào)系統(tǒng)不同，故當(dāng)審評(píng)人員欲了解申報(bào)產(chǎn)品的首次核發(fā)或歷次注冊(cè)申報(bào)的具體信息時(shí)，僅能依賴于申請(qǐng)人所提供的申報(bào)材料，從而缺少了一些可以依據(jù)原產(chǎn)品的注冊(cè)信息而判斷產(chǎn)品管理類別的其他依據(jù)，進(jìn)而可能會(huì)造成一些不必要的分類發(fā)補(bǔ)。由此引發(fā)思考，是否可以開發(fā)建立一種適用于類別轉(zhuǎn)換產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)平臺(tái)或申報(bào)資料共享平臺(tái)，使這類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料具有一定的連續(xù)性，從而在原注冊(cè)審批部門及現(xiàn)審批部門可以實(shí)現(xiàn)同步，提高審評(píng)效率的同時(shí)也能夠縮短申請(qǐng)人的注冊(cè)周期。
