類器官技術目前被認為是現有非臨床試驗方法的替代品，它可能成為從非臨床試驗到臨床試驗的橋梁，彌補目前非臨床動物模型產生的局限性。因此，類器官技術正被應用于各種研究領域，隨著類器官技術的發(fā)展，它已與生物工程結合，開發(fā)了從制造到藥物評價平臺的應用，這增大了研究人員對類器官商業(yè)化的需求。尤其是在去年1月10日，《Science》期刊刊登“FDA不再要求在藥物臨床試驗前進行動物試驗”一文，更是引發(fā)類器官行業(yè)發(fā)展情緒持續(xù)高漲。
最近10年與類器官研究相關的已發(fā)表文獻的現狀。
目前，類器官行業(yè)的上游公司如：賽默飛，Sigma-Aldrich，STEMCELL Technologies，主要集中在為3D細胞培養(yǎng)提供試劑和實驗材料，包括提供細胞支架材料、胞外基質、細胞生長因子、培養(yǎng)基和生物反應器等。根據Meticulous Research Analysis的資料顯示：2017年3D組織培養(yǎng)在全球細胞分析檢測的市場價值8.181億美元，2022年達到12.426億美元。其中，美國在全球3D細胞市場貢獻了約34.8%的主要份額，位居全球首位。預計中國將以11.8%的年復合增長率增長，成為年復合增長率最高的國家，具備市場發(fā)展?jié)摿Α?/span>
類器官行業(yè)的中下游公司營收點主要在于給各大新藥測試公司提供藥物體外試驗方案和疾病模型，即臨床試驗外包服務。荷蘭生物技術公司 Mimetas研發(fā)了一種芯片腎，并與幾家制藥公司達成了應用合作協議將其用于藥物篩選。此外，美國食品和藥物管理局最近采用了一種“器官芯片（Organs-on-Chips）”系統(tǒng)來篩選藥物、食品添加劑、化學品、化妝品和其他化合物的器官特異性或多器官毒性。該平臺對于解決多能干細胞衍生類器官不成熟問題的有一定的可效性，并可應用于肺、腸、腦、心、肝、皮膚和肌肉等多種器官。隨著研究的深入，不少研究人員也對不同的類器官應用作出了評價和展望。
近日，中國科學院大連化學物理研究所秦建華研究員團隊總結了生物醫(yī)學研究中人類芯片上的類器官的進展，發(fā)表在Life Medicine雜志。
在這篇綜述中，研究人員強調了器官芯片的關鍵特征，以及這種整合技術如何被用于在受控的細胞微環(huán)境下構建更高保真度的類器官。然后介紹了芯片上類器官的最新進展及其在生物醫(yī)學研究中的應用。最后還討論了器官芯片這一新興領域的機遇和挑戰(zhàn)，這些芯片將加速其在疾病研究、藥物測試和再生醫(yī)學方面的應用。
器官芯片通過整合類器官和芯片技術的優(yōu)勢，模擬近生理的組織微環(huán)境，從而指導干細胞的行為和類器官形態(tài)發(fā)生。器官芯片技術為以生理相關的方式工程類器官提供了一條新的途徑。
器官芯片的集成策略
1.完美的3D培養(yǎng)
類器官芯片可以通過設計明確的培養(yǎng)室和精確控制連續(xù)流動，實現類器官的三維培養(yǎng)。最近的研究表明，流體流動在類器官的發(fā)展中有重要作用。例如，連續(xù)的培養(yǎng)基流動促進了極化的腸樣器官的形成，其絨毛樣結構包含多種上皮亞型。這些研究突出了芯片上的類器官技術在創(chuàng)建灌注3D培養(yǎng)系統(tǒng)方面的巨大潛力，這有助于類器官的可控生產和發(fā)展。
2.受控的組織微環(huán)境
類器官的形態(tài)發(fā)生受到外部微環(huán)境線索的嚴格控制，包括生化因素（細胞因子、形態(tài)梯度）和物理因素（機械力、電信號）。因此，對于高級3D組織和器官，必須通過對生理微環(huán)境線索的精確時空控制來改善類器官的生成。
1）微流控芯片可以產生相反和/或正交的形態(tài)發(fā)生子梯度，用于胚胎干細胞培養(yǎng)，并在連續(xù)流體流動下分化為神經管類似物。
2）類器官芯片也可以通過光刻技術以及化學和物理模式，提供具有特定的襯底拓撲結構或內部結構的支架。該拓撲結構可以提供特定的微環(huán)境來指導類器官的形成，其明確的結構類似于目標組織，并減少了可變性。
3）類器官芯片能夠合成血管網絡，對于解決當前類器官系統(tǒng)中營養(yǎng)擴散限制和較不成熟的問題非常重要。
4）器官芯片技術已顯示出以靈活的設計建立不同組織的功能連接的前景。例如，Trapecar等人建立了一個與腸道、肝臟和腦組織集成的多器官芯片，以研究神經退行性疾病背景下的系統(tǒng)相互作用。
5）為了充分發(fā)揮類器官的作用，還需要對類器官模型中的多參數信號和多維信息進行分析，這是目前的類器官系統(tǒng)所缺乏的。該功能讀出系統(tǒng)將有助于自動控制類器官培養(yǎng)，更好地理解微環(huán)境參數對類器官發(fā)育的影響。
類器官芯片目前研究進展
近年來，芯片上的類器官取得了重要進展，并生產出了多種工程類器官，這些類器官芯片模型促進了在可控干細胞微環(huán)境中具有更為復雜的結構和功能的類器官的發(fā)展和成熟。此外，它們最初已用于器官開發(fā)、藥物測試和疾病建模，在生命醫(yī)學領域顯示出重要的前景。
1. 腦器官芯片
腦類器官是類器官領域的主要研究進展之一，在研究人類大腦發(fā)育和神經發(fā)育障礙方面具有巨大的潛力。然而，目前的腦類器官模型在形態(tài)、結構和成熟度上表現出高度的變異性，極大地限制了生物學研究和下游應用。芯片系統(tǒng)已經開發(fā)出來，用于設計具有明確特性的大腦類器官。利用微流控系統(tǒng)實現內皮細胞或神經膠質細胞的共培養(yǎng)，可支持腦類器官的血管化，并改善其功能。此外，一套很有前途的功能生物材料，包括化學定義的水凝膠，可以用于取代定義不明確的基質凝膠，進一步完善大腦類器官發(fā)育的生態(tài)位。因此，微流控平臺可能對促進引導組織的腦類器官進一步功能成熟至關重要，從而推進其在大腦發(fā)育、疾病建模和翻譯研究中的應用。
2. 腸器官芯片
來自ASC自組織的腸道類器官作為類器官領域的開創(chuàng)性研究，為腸道生理學、疾病和藥理學的研究提供了一個穩(wěn)健的模型。通過原代腸上皮細胞與內皮細胞在液體流動和循環(huán)變形下的共培養(yǎng)，已開發(fā)一種腸道類器官芯片，它能夠通過對空心側腔室進行循環(huán)抽吸，產生蠕動樣運動，這對維持腸道功能至關重要。此外，腸道芯片在生物學上對外源性刺激有反應，這表明它在個人治療中具有巨大的潛力。未來通過引入包括免疫細胞或共生微生物群在內的其他成分，將進一步改進腸道類器官芯片系統(tǒng)。這些因素之間的相互作用有助于腸道發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，對宿主病原體的研究和藥物開發(fā)具有重要價值。
3. 肝器官芯片
在芯片上工程肝臟類器官為在受控的細胞微環(huán)境中生成具有良好功能的三維肝組織提供了一個很有前途的平臺。研究人員開發(fā)了一種基于柔性微柱設計的可灌注器官芯片，可以在受控的3D微環(huán)境中生成hiPSCs衍生的肝類器官。研究人員發(fā)現液體流動可以促進來自hiPSCs的內胚層和肝系的分化。此外，生成的肝類器官顯示出改善的肝臟特異性功能，包括白蛋白的產生和在血流下的代謝能力。未來，肝臟類器官芯片系統(tǒng)可能為宿主免疫性炎癥、病毒感染等疾病的研究以及個體化醫(yī)學提供一個很有前途的平臺。
4. 多器官芯片
最近，已開發(fā)了一種多器官芯片設備，可以使hipsc來源的肝臟和心臟類器官同時共培養(yǎng)。該系統(tǒng)用于抗抑郁藥物的安全性評估，這反映了氯丙咪嗪引起的肝代謝依賴性心臟毒性。此外，多器官系統(tǒng)可以模擬生理相關微環(huán)境中不同器官的功能耦合，有助于在器官水平上深入了解系統(tǒng)性疾病的發(fā)病機制，推進藥物開發(fā)。通過設計分隔室和互聯微流控網絡，研究人員建立了一種基于hiPSCs的肝-胰島類器官芯片系統(tǒng)，有利于這兩種類器官的長期共培養(yǎng)和組織特異性的保存。
目前，類器官芯片是一個新興領域，仍有很大的進步空間。在未來，類器官芯片可以與其他尖端技術（如基因組編輯、人工智能等）有效集成，以進一步提高類器官反映人類生理過程的準確性。因此，它也需要跨學科研究人員的合作努力，并努力達到類器官在人類生物醫(yī)學研究中的充分用途。
參考文獻：
https://academic.oup.com/lifemedi/advance-article/doi/10.1093/lifemedi/lnad007/7049932
https://doi.org/10.51335/organoid.2021.1.e11
