隨著ICH相關指導原則在我國的逐步實施，國際通用的研發和控制理念也逐步在國內推行，對于藥品質量控制不再僅依靠終產品檢驗，而是通過將質控點前移，從源頭控制、過程控制和終點控制整體去把握產品質量。制劑的中間產品/待包裝產品（即注冊申報資料中的中間體）作為過程控制的關鍵部分，不僅要關注它們的質量標準（如項目設置的全面性及合理性），還要關注它們的貯藏條件和存放時限。中間產品/待包裝產品質量作為生產過程控制是產品符合質量標準的重要保證，需引起足夠重視。
生產工藝通常包括一系列的單元操作，是將中間產品加工成待包裝產品的過程。中間產品指完成部分加工步驟的產品，尚需進一步加工方可成為待包裝產品；待包裝產品指尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品。存放時限是指物料在規定條件下存放并確保能持續符合既定質量標準的時間。在生產中中間產品/待包裝產品可能會因為企業生產排產、異地轉運等情況有短暫的貯藏時間，在該時間段內如出現穩定性問題，可能會影響后續工序的生產，甚至產品質量。存放時限研究可以確定物料在加工結束到下一工序之前適于保持混合或待包裝等狀態的時間，建立不同生產工序物料保存的時間限度，以確保物料的質量在存放時限內不會超出驗收標準。在產品研發過程中，應根據產品特性，基于風險進行存放時限研究，為預處理后的原材料、中間產品/待包裝產品質量變化提供數據支撐，以保證終產品符合質量標準的要求。
目前國內尚無有針對性的供生產企業研究參考的指導原則，本文對各監管機構存放時限研究相關技術指南和當前國內審評技術要求進行梳理，具體監管要求如表所示。
表 中間產品/待包裝產品存放時限研究的監管要求
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機構
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監管要求
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世界衛生組織（WHO）
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2015年，世界衛生組織技術報告系列992附錄4存放時限研究通用指南：生產商應確保其生產的產品安全、有效且符合預期用途，應建立一個系統來確保藥品按照經驗證的工藝和既定的程序生產，生產過程中各物料如涉及存放應設定適當的存放條件和時間，確保物料的存放對后續生產以及產品穩定性、安全性、有效性和中間產品/待包裝產品質量不會產生不良影響。要求確定可接受的最長存放時限，通常選擇1個或多個批次的物料、中間產品或待包裝產品來確定存放時限，但也要結合物料的特點和其他相關方面，通過風險評估來確定適當的批次，以確保中間產品和待包裝產品在投入下一工序前，不會產生超出標準規定的情形。中間產品和待包裝產品的存放時間不應超過規定的存放時限。
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美國（US）藥品管理機構的監管要求
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美國cGMP：應該對存放時限進行驗證，以確保中間產品和待包裝產品在進入下一個生產工序之前保持質量穩定。FDA人用藥品和生物制品包裝系統密封性指南：如果生產商計劃儲存待包裝藥品，應提供穩定性數據，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產生不利影響。FDA聯邦法規第21條食品藥品指南：需要進行存放時限研究的樣品有（1）中間產品：制粒用溶液、顆粒、干粉混合物、片芯（包衣前）、包衣溶液或者混懸液、緩釋微丸或者微球；（2）待包裝產品：散裝片（包裝前），散裝膠囊（包裝前），待包裝的溶液、混懸劑和半固體（包裝前）。一般來說，中間產品，如干燥、整粒后的顆粒和混合物可自生產之日起存放長達30天；丸芯、緩釋微丸或微球的儲存貯藏不超過30天；待包裝片劑和膠囊從生產之日起保存30天，在使用前無需重新檢測；黏合劑和包衣液在配制后24小時內使用；溶液和半固體（混懸液、乳膏和軟膏）產品保存不超過5天不必進行存放時限研究。但如果超出上述時限使用，則應提供穩定性研究數據。
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歐盟（EU）
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EMA在其官網藥品質量的問答（Q&A）部分發布了關于待包裝產品穩定性研究的相關答復：當待包裝產品的存放時間延長（即固體口服劑型超過30天）時，EMA建議提交待包裝產品存放容器選擇合理性以及存放時限的制定依據。EMA的成品制劑生產指南：在某些情況下，中間產品可能會被儲存，如有必要，在進行下一步工序之前應使用合適的容器進行轉移，同時中間產品也需要經過檢測，并提交相關研究資料，以保證產品質量屬性沒有改變。中間產品的存放時間驗證屬于GMP事項，通常不需要在上市許可申請中例行提交。任何延長儲存或生產時間的情況應說明理由，并符合GMP的要求。存放時限應經過評估并盡量控制在較短時間內，以保證產品質量。通常來說，延長儲存時間意味著口服固體制劑超過30天、無菌產品超過24小時。如有必要，應提供至少2批試驗批的存放時間穩定性研究數據。進行穩定性研究的溫度和濕度條件應充分考慮待包裝產品的存放條件。當計劃在不同生產場地間轉移待包裝藥品時，穩定性研究還應考慮運輸期間的持續時間和條件。短期或者較長時間暴露在偏離設定儲存條件下的影響需要經過討論，如有必要，可通過加速或長期穩定性研究來支持。
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我國藥品監管機構
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2010版GMP：中間產品和待包裝產品應當在適當的條件下貯存。持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。同時還提及軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。新版《口服固體制劑：藥品GMP指南》：對生產過程中的物料和中間產品存放期限提出相應的技術要求，生產過程中每一種中間產品都應制定儲存期限，儲存期限與包裝形式、貯存條件等密切相關，儲存期限應根據驗證結果確定。《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020年）：要求工藝驗證要涵蓋保持時間（含化學和微生物）的驗證。
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對于生產過程中需要長時間貯存或需要特殊貯存的中間產品/待包裝產品的存放研究，審評中發現有的申請人不是非常重視，沒有與最終的生產工藝進行關聯，存在提交的資料不能支持擬定的存放時限和貯藏條件的情況，常見問題如下：
（1）未提交中間產品/待包裝產品存放時限相關研究資料。
（2）考察項目不全面，不能充分反映樣品的質量變化等。
（3）研究設計不嚴謹，如取樣點不具有代表性，考察時間點未涵蓋實際生產中最長的儲存時限；樣品的存放環境、包裝材料不支持擬定的貯藏條件。
（4）研究項目未涵蓋關鍵中間產品。
本文對口服固體制劑存放時限有如下研究建議：
一、存放時限的研究工序和研究要求
存放時限通常應在產品上市前確定，可以在中試規模或放大生產中進行存放時限研究，并在商業化規模的工藝驗證中進行驗證確認。此外，涉及工藝、設備、貯藏條件、原輔料和包材發生變更時，需要通過風險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究。一般采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩定性試驗積累數據，確定存放時限，也可以通過使用前再檢測的方式來確保其能夠用于生產。樣品存貯的環境條件應與暫存區域/生產工序的條件相同，開發過程中不同劑型中間產品/待包裝產品的存放時限需考察的內容各有側重，申請人應結合劑型、中間產品/待包裝產品的特點，合理設計考察時間點和檢測項目。
二、存放時限的研究內容
存放時限研究工序的選擇很重要，研究工序確定后，需要評估研究考察時間點和檢測項目。時間點的選擇可根據物料的狀態并結合產品特性，設定不同的考察時間點。不同生產工序制得的樣品的檢測項目可不一致，檢測項目應能反映產品質量的變化情況，酌情考慮可能影響其質量、安全性及有效性的指標，對相關物理、化學、生物學和微生物學等指標進行檢測。WHO存放時限研究通用指南中提供了可供參考的存放時限研究的案例，主要以口服固體包衣片劑為例匯總了相關存放時限研究的工序、考察時間點和檢測項目。
三、研究過程中的主要關注點
樣品取樣、存放和檢測。2020年6月國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心在互動交流的問題答復中說明暫存時限樣品在進行穩定性考察時，樣品需滿足以下條件：（1）產品應在相應的環境條件下儲存（模擬最惡劣的貯存條件，可用恒溫恒濕箱或真實的貯存條件）；（2）產品數量足夠且應具有代表性；（3）產品的包裝容器應與商業化生產產品相同或相似。建議申請人根據制劑中間產品/待包裝產品的特性制定存放時限的研究方案，取樣量應滿足考察的要求，同時還要考慮取樣的代表性，應能真實反映樣品的實際存儲情況。同時樣品存放的環境條件應與暫存區域/生產工序的條件相同。如果存在跨車間轉移，還應考慮轉移時間和轉移條件，必要時進行加速試驗以證明短期偏離貯藏條件時的穩定性。
檢測方法與檢測標準的制定。試驗研究所涉及的分析方法均應進行全面的方法學驗證，關注分析方法能否滿足檢測要求。進行中間產品/待包裝產品存放時限研究的質量標準一般應嚴于放行/貨架期的質量標準，以保證中間產品/待包裝產品更好地得到控制。在設定質量標準時，需要結合產品已有的穩定性研究資料。對于特定的產品，還需要考慮微生物限度，必要時應進行考察。
半滿容器狀態。容器的頂部空間對中間產品/待包裝產品的質量有一定的影響，對于易氧化產品，可能存在降解風險，存放時限研究應代表最差情形時的條件。在這種情況下，頂部空間與受試容器容量的比例應至少大于常規生產中可能的最大情形。建議在考察存放時限時，應適當考慮中間產品/待包裝產品存放容器的體積。
存放時間的確定。有文獻報道，如果存放時限研究樣品在60天的考察點符合要求，一般認為該階段的存放時限可達45天。同樣，如果考察時限超過72小時，一般存放時限定在48小時比較合理。通常，中間產品/待包裝產品存放時間不應超過設定的存放時限。
