由于肝衰竭時(shí)產(chǎn)生的毒素種類較多，既有水溶性的中、小分子毒素，也有脂溶性的蛋白結(jié)合毒素，針對(duì)所清除的毒素不同，所需要的技術(shù)也不相同，現(xiàn)就國內(nèi)外主要的技術(shù)進(jìn)行梳理總結(jié)。
（一）國內(nèi)非生物型人工肝治療
1、機(jī)制
通過開發(fā)人工解毒裝置替代部分衰竭的肝臟，這些設(shè)備是基于過濾和吸附來清除患者體內(nèi)的毒素，裝置最初使用簡(jiǎn)單的吸附材料如活性炭來清除水溶性毒素，而膽紅素、膽汁酸、芳香族氨基酸和脂肪酸這類與血漿白蛋白結(jié)合的親脂性有毒物質(zhì)通過體外循環(huán)系統(tǒng)中的白蛋白受體來去除，并調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)（如圖所示）。
圖 雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）
2、分類
根據(jù)肝衰竭時(shí)產(chǎn)生的毒素不同，清除毒素所需要的技術(shù)也不相同，主要包括血漿置換 （plasma exchange，PE）、膽紅素吸附（bilirubin adsorption，BA）、連續(xù)血液凈化（continuous blood purification，CBP）、血漿透析濾過（plasma diafiltration，PDF）、反復(fù)通過白蛋白透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system，MARS）、Prometheus 系統(tǒng)等。
（1）PE/血漿置換技術(shù)（需要外源性血漿）
采用血漿分離器將患者的血漿從全血中分離并丟棄，同時(shí)補(bǔ)充新鮮冰凍血漿，從而清除體內(nèi)的部分毒性物質(zhì)，并補(bǔ)充機(jī)體所需物質(zhì)如白蛋白、凝血因子等，暫時(shí)部分替代肝細(xì)胞的解毒功能，阻斷毒素-肝功能障礙之間的惡性循環(huán)，改善肝病患者臨床癥狀，給肝臟的再生與肝功能恢復(fù)提供良好的內(nèi)環(huán)境條件。
有膜式PE和離心式PE，膜式將引出體外的全血分離出部分血漿棄去，保留不能透過膜孔的血細(xì)胞和血小板，再以等量置換液與血細(xì)胞混合后輸回體內(nèi)；離心式用離心機(jī)將全血在一定轉(zhuǎn)速下進(jìn)行離心，使血漿和血細(xì)胞分離，棄去部分血漿，再以等量置換液與血細(xì)胞混合后輸回體內(nèi)
（2）PDF/血漿透析濾過—目前常用的方法之一（需要外源性血漿）
利用血液透析濾過的原理，使用蛋白篩選系數(shù)介于血漿分離器與血液濾過器之間的血漿成分分離器，同時(shí)完成血漿濾過與透析治療。臨床上可根據(jù)不同需求選用具有不同蛋白篩選系數(shù)的血漿成分分離器，其膜孔徑可允許水溶性的中小分子溶質(zhì)、部分蛋白結(jié)合毒素通過，而分子量更大的球蛋白、纖維蛋白原及絕大部分凝血因子無法通過。該模式治療過程中將部分含蛋白結(jié)合毒素的血漿濾出膜外丟棄，再通過彌散、對(duì)流不同程度地清除水溶性毒素，同時(shí)將置換液( 新鮮冰凍血漿、白蛋白溶液等) 補(bǔ)充入體內(nèi)。
（3）BA/膽紅素吸附技術(shù)或雙重血漿分子吸附技術(shù)（不需要外源性血漿）
采用陰離子樹脂特異性地吸附膽紅素、膽汁酸，專用于高膽紅素血癥的治療。此外其還會(huì)吸附凝血因子和白蛋白，引起凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和白蛋白水平下降，故對(duì)凝血功能低下的患者應(yīng)聯(lián)合或改用 PE 治療。中性樹脂除可吸附除可吸附上述物質(zhì)外還可吸附內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等炎性介質(zhì)。與陰離子樹脂聯(lián)合使用可吸附更多的致病因子。
（4）HP血液灌流/ PP血漿灌流—HP目前已不推薦在肝衰竭中治療[1]（不需要外源性血漿）
原理：將患者血液從體內(nèi)引到體外循環(huán)系統(tǒng)，通過灌流器中吸附劑（活性炭、樹脂等材料）與體內(nèi)待清除的代謝產(chǎn)物、毒素、藥物等吸附結(jié)合，清除這些物質(zhì)。
HP是患者的全血直接流經(jīng)灌流器，而PP是先將血漿從全血中分離出來后再經(jīng)過灌流器，對(duì)血漿中的各種毒素進(jìn)行吸附后，血漿再與血液有形成分匯合返回體內(nèi)。
（5）CBP/連續(xù)血液凈化：
包括連續(xù)血液濾過、連續(xù)血液透析和連續(xù)血液透析濾過。
利用半透膜中即溶質(zhì)從高濃度向低濃度區(qū)域運(yùn)動(dòng)的原理高效清除小分子物質(zhì)（透析）和中分子和大分子物質(zhì)（濾過），同時(shí)調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)酸堿平衡，此外其容量可精確控制，可以通過緩慢穩(wěn)定的容量調(diào)控來降低顱內(nèi)壓， 改善肝性腦病癥狀，但是不能補(bǔ)充血漿成分，對(duì)大分子毒素、蛋白結(jié)合毒素等清除效率低。
3、人工肝組合模式：
當(dāng)患者膽紅素水平顯著升高，或面臨多個(gè)問題，如高膽紅素血癥、腎功能不全、水/電解質(zhì)/酸堿失衡，或血漿來源不足時(shí)，建議采取組合模式。
（1） 當(dāng)患者膽紅素水平顯著升高時(shí)，可將兩種能清除中、大分子物質(zhì)的模式組合起來；當(dāng)患者凝血酶原（PTA）低時(shí)，組合模式應(yīng)含有使用外源性血漿的治療模式，如 血漿置換PE、血漿透析濾過PDF；
（2） 當(dāng)患者存在比較明顯的肝性腦病時(shí)，組合模式包含雙重血漿分子吸附DPMAS、血漿透析濾過PDF 或血液濾過透析HDF；
（3） 當(dāng)患者存在腎功能不全、電解質(zhì)/酸堿失衡時(shí)，建議組合模式包含血液濾過透析HDF 或血漿透析濾過PDF。
（二）國外非生物型人工肝治療
1、技術(shù)路線
（1）SPAD/RPAD單次/重復(fù)通過白蛋白透析：
單次白蛋白透析：利用常規(guī)透析設(shè)備，將白蛋白加入到透析液中，其通過共價(jià)鍵的競(jìng)爭(zhēng)清除血液內(nèi)的蛋白結(jié)合毒素，由于白蛋白沒有循環(huán)再生過程，因此稱為“單通道”。但 SPAD 需要大量人血白蛋白（24 h需要480 g），價(jià)格十分昂貴，單次通過時(shí)由于膜內(nèi)外彌散時(shí)間短暫，透析液中白蛋白結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被毒素飽和，將其作為廢液丟棄很不經(jīng)濟(jì)。
多次白蛋白透析：將透析液在膜外的透析回路中反復(fù)循環(huán)，充分利用白蛋白的吸附效能，持續(xù)治療 8～12 h，直至透析液中白蛋白結(jié)合位點(diǎn)飽和為止。
（2）MARS/分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)：
分子吸附在循環(huán)系統(tǒng)由三部分組成，包括：
(1) 血液循環(huán): 血液首先流經(jīng)MARS FLUX透析膜( 模擬肝細(xì)胞膜) ，大分子毒素與透析膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到膜外逆流的白蛋白透析液中，被“凈化”的血液回流入體內(nèi)。
(2) 透析循環(huán): 攜帶毒素的白蛋白透析液到達(dá)FLUX透析器( 低通量透析器) 與透析液交換，清除水溶性小分子物質(zhì)。
(3) 白蛋白循環(huán): 白蛋白透析液依次通過活性炭吸附柱和陰離子交換樹脂吸附柱，在此處與白蛋白結(jié)合的毒素解離并釋放出白蛋白，毒素被吸附而白蛋白得以再生和循環(huán)使用。
（3）Prometheus 系統(tǒng)：
是一種部分血漿分離技術(shù)，過程是患者血液先通過特殊的血漿成分分離器，其中白蛋白等物質(zhì)被濾出后先后進(jìn)入中性樹脂和陰離子樹脂吸附裝器，從而使結(jié)合性毒素被清除，而后通過高通量血液透析器清除水溶性毒素，游離的白蛋白重新回到患者體內(nèi)，治療過程中不需要補(bǔ)充外源性白蛋白。
2、主流治療技術(shù)——MARS™系統(tǒng)
體外白蛋白透析（extracorporeal albumin dialysis，ECAD）是目前世界范圍內(nèi)使用的主要人工肝支持治療技術(shù)，與透析機(jī)相連的白蛋白透析裝置能夠極大地去除在肝衰竭中增加的水溶性和白蛋白結(jié)合分子、藥物和毒素（ABT）。在目前可用的三種人工肝支持裝置中，分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)（MARS™，美國），分級(jí)血漿分離和吸附系統(tǒng)Prometheus™（德國）和單程白蛋白透析，MARS™ 是全球研究和使用最多的系統(tǒng)。
技術(shù)原理：使用MARS™ 設(shè)備的 ECAD 是一種類似血液透析的技術(shù)，有助于半選擇性地去除ABT，比血漿置換具有更高的選擇性。作用機(jī)制包括 ABT 從白蛋白上脫離、間歇性與透析膜結(jié)合、ABT 向透析膜的透析液位點(diǎn)定向表面擴(kuò)散、脫離以及與透析液白蛋白結(jié)合。驅(qū)動(dòng)力是血液和透析液空間之間 ABT 的跨膜濃度梯度。為了保持這種梯度，透析器透析液空間中的透析液白蛋白不斷被新鮮白蛋白所取代。MARS™ 使用三個(gè)不同的流體隔室，即血液回路、白蛋白回路和常規(guī)透析液回路（圖），可間歇進(jìn)行（通常每天 6-8 小時(shí)）或連續(xù)進(jìn)行，透析液白蛋白以 150 毫升/分鐘的速度泵送，通過對(duì)碳酸氫鹽緩沖的透析液進(jìn)行透析，然后依次通過木炭和陰離子交換柱（如圖所示）。
圖 分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)圖示
（三）技術(shù)總結(jié)
目前我國應(yīng)用較多的為李氏非生物型人工肝系統(tǒng)及其組合式人工肝模式，而MARS、Prometheus系統(tǒng)、SPAD等則在國外應(yīng)用較多。目前各國對(duì)非生物型人工肝的療效仍有較大爭(zhēng)議，在臨床試驗(yàn)之外，NBAL歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)和美國肝病研究協(xié)會(huì)不推薦使用。而我國指南則認(rèn)為非生物型人工肝是治療肝衰竭的有效方法之一，下表為不同非生物型人工肝技術(shù)路線的比較。
表 不同非生物型人工肝治療優(yōu)劣勢(shì)比較
（四）NMPA獲批產(chǎn)品
1、膽紅素吸附柱
膽紅素吸附柱：用于吸附血漿中的膽紅素和膽汁酸（如圖所示）（只有國產(chǎn)有注冊(cè)產(chǎn)品，國外不采用膽紅素吸附方案）。
圖 一次性使用膽紅素吸附器（健帆生物）
國內(nèi)目前只有佛山市博新生物科技有限公司和健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司有獲批產(chǎn)品（如表所示）。
表 國內(nèi)獲批的膽紅素吸附柱
2、一次性使用血液灌流器
一次性使用血液灌流器：與血液凈化裝置配合進(jìn)行血液灌流治療，利用合成樹脂的吸附作用，通過體外循環(huán)血液灌流的方法來清除人體內(nèi)源性和外源性代謝產(chǎn)物、毒物及余量藥物（如圖所示）。
圖 一次性使用血液灌流器（健帆生物）
經(jīng)NMPA檢索發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外有多家取得血液灌流器注冊(cè)證，但其應(yīng)用場(chǎng)景不局限于肝治療，如上海達(dá)華醫(yī)療器械的一次性使用離心式血漿分離器不能用于臨床輸血、威海威高生命科技有限公司的一次性使用空心纖維血漿分離器主要適用于一些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、自身抗體介導(dǎo)疾病、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒癥綜合征(HUS)等。具體如下表所示。
表 境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)
表 進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)
3、血液凈化設(shè)備&血液凈化裝置
血液凈化設(shè)備&血液凈化裝置：適用于臨床血液凈化治療，可連續(xù)進(jìn)行血液濾過和超濾（如圖所示）。
圖 血液凈化設(shè)備（健帆生物）
經(jīng)NMPA檢索發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外有多家取證，其中國內(nèi)有4家，如下表所示。
表 境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)
表 進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)
4、體外循環(huán)血路
體外循環(huán)血路由動(dòng)脈管路、靜脈管路和選用配置（一次性使用廢液袋、一次性使用輸液器）組成，可用于臨床血液透析時(shí)建立臨時(shí)的血液通路（如圖所示）。
圖 體外循環(huán)血路（威海威高）
表 境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)
表 進(jìn)口醫(yī)療器械注冊(cè)
參考文獻(xiàn)：
[1] 非生物型人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)[J].中華臨床感染病雜志,2016,9(02):97-103.
