水凝膠作為一種高含水量的三維聚合物網絡，具有與組織相似的濕軟性、物理化學性質可調性及功能化潛力，在生物醫學領域有著廣闊的應用前景，常見的應用有醫療貼片、組織密封劑、藥物載體和柔性電子設備等，在這些應用中，水凝膠的黏附性十分重要。生物組織往往柔軟、可移動、容易損壞，不利于構建醫用水凝膠粘合劑，不過，自然界中的生物智慧為研究者們克服上述挑戰提供了許多靈感，如章魚、壁虎、貽貝。日前，香港理工大學賴溥祥教授和復旦大學商珞然研究員對生物粘附策略進行了系統性概述，將其分為結構相關和分子相關兩大類，并介紹了受其啟發的醫用粘合劑水凝膠的相關設計，為生物醫藥領域后續的創新性研究提供系統的指導。該綜述以“Bio-inspired adhesive hydrogel for biomedicine-principles and design strategies”發表在《Smart Medicine》，并被選為創刊號內封面。
文章要點：
一、基于結構的黏附策略
自然界中，在生物粘附器官的表面上已經進化出了各種與結構相關的黏附方式，根據粘附是否來自界面，以及是否與流體介質有關，基于結構的生物粘附策略主要分為三類：
（1）界面相互作用相關：通過有序結構增強界面間的機械互鎖或范德華力。自然界中靠機械互鎖黏附的生物有蜉蝣幼蟲、棘頭蟲等，機械互鎖策略啟發了許多醫用粘性水凝膠的構建，主要是微針貼片。另一種直接的界面相互作用是由一些爬行動物和昆蟲的分級毛狀結構提供的范德華力，如壁虎腳趾。層級結構的存在使生物表面能更好地匹配被粘附表面的粗糙度，增加有效接觸面積，并產生相當大的范德華力。基于壁虎的啟發，粘合劑結構被抽象為各種柱陣列，通常通過模板法制備。
（2）界面流體力學相關：借助有序結構產生毛細管力或Stefan粘附力，典型的例子有樹蛙、喉盤魚和蒼蠅，它們的粘附器官通常具有特殊的微納米陣列結構和粘液腺，液體會在含有特殊結構的界面上形成許多液橋，提供基于毛細管力和Stefan粘附的粘附力。基于這類結構的仿生主要在兩個方面——溝槽圖案對界面水的排水效應和粘性膠存在時陣列產生的毛細管力和Stefan粘附力。
（3）負壓相關：通常基于吸盤式結構，如章魚吸盤、蝸牛腳。有趣的是，負壓是一種非界面效應，它并不是來自于粘附發生的界面，而是發生在負壓結構與外部流體之間的界面上，然后傳遞到黏附界面處，粘附器官表面常見的一些微/納米結構則具有加強密封和增加摩擦的作用。通過模板法、3D打印等方式，研究者們設計和制備了各種類型的吸盤或空腔結構的水凝膠。
值得一提的是，在自然界中，特別是在水下，每個結構所對應的粘附機制并不是單獨出現的。例如，章魚吸盤的粘附實際上涉及多種機制，包括毛細作用、摩擦力和負壓，而毛細管力對壁虎腳趾粘附行為的貢獻仍存在爭議，本篇綜述只將特定的結構與其主要的相關作用聯系起來。
二、基于分子的粘附策略
根據涉及的分子尺度和相應特征，基于分子的粘附策略主要分為四類：
（1）粘性基團：常見的黏附基團有貽貝粘附時的鄰苯二酚、細菌黏附時帶電的疏水基團，這種粘附通常是非特異性的，所以具有類似基團的材料可以粘附在許多表面上。含有鄰苯二酚類基團的小分子，如多巴胺和單寧酸，被廣泛引入受貽貝啟發的人工水凝膠粘合劑中。此外，各種微生物開發出的一系列通用的非特異性粘附素引起的黏附也啟發了一系列仿生設計。
（2）互補配對：具有特異性，在生物體中主要表現為受體與配體的相互作用和堿基的互補配對，受此啟發的水凝膠傾向于粘附在特定表面上。細胞對細胞或底物的特異性粘附是由多種受體家族介導的，如免疫球蛋白超家族、鈣粘蛋白和被廣泛研究的整合素，受這些效應啟發，將特定的細胞粘附分子或碎片引入材料中是促進細胞粘附的一種有效手段。另一種有趣的生物互補配對效應發生在堿基中，目前，已有許多研究將堿基引發的粘附應用于水凝膠中。
（3）分子-網絡相互作用：主要包括纏繞和拓撲粘附，物理上都可以發生在沒有任何官能團的界面上。纏繞是指聚合物鏈在兩個網絡的界面上擴散，并與兩個網絡物理糾纏，即“無線縫合”。拓撲粘附則是由聚合物鏈在界面上擴散、原位交聯后，形成第三個網絡并與之前的兩個網絡糾纏在一起形成的。人工粘附水凝膠的纏繞策略是利用大分子在界面上直接擴散，也有利用納米材料獲得具有豐富纏結和強附著力的水凝膠的相關研究。此外，利用超聲波或電場，可以實現對聚合物和組織基質的可控纏繞。
（4）相行為：與粘附相關的相行為包括相分離（主要是凝聚作用）和相變（凝固和礦化）。凝聚是指凝聚物從平衡相中分離出來的相分離作用，如靜電力、氫鍵、疏水相互作用等。凝聚作用使粘合劑不易分散在外部液體中，因此在水下粘附中起著重要的輔助作用。這一過程還伴隨著凝固，即粘合劑發生液固相變，使粘附牢固。生物礦化則是指生物在離子影響下產生生物礦物質的過程。受沙堡蠕蟲和貽貝行為的啟發，研究者們設計了各種在水相中穩定且不分散的水凝膠粘合劑。
值得注意的是，受生物啟發的粘附策略可以在多個層次上納入理論模型，如在一些受生物礦化啟發的策略中，界面產生的無機粒子以一種類似拓撲粘附的方式與兩側的網絡結合。此外，將粘附理論與生物技術、細胞負載的“活”水凝膠的黏附相結合，雖然豐富了仿生黏附領域，但仍需繼續努力。
