近期，西北工業大學李鵬教授、王騰蛟副教授和南京郵電大學范曲立教授在 Bioactive Materials 雜志上合作發表綜述文章，系統總結了聚合物基硫化氫（H2S）智能遞送體系的生物醫療領域應用進展。作者從硫化氫的濃度依賴性生理作用出發，指出精準調控硫化氫在病理部位的遞送是增強其治療作用的關鍵，圍繞主動靶向、病理微環境響應、外源性調控及成像引導策略，詳細總結了智能硫化氫遞送體系目前在治療心血管疾病、炎癥性疾病、組織缺損、惡性腫瘤、細菌感染等方面的最新研究進展，指出當前該領域研究面臨的挑戰，并對硫化氫療法的未來研究與應用進行了展望。
一、研究內容簡介
硫化氫是一種重要的氣體信號分子，在人體諸多生理及病理過程（如心血管疾病、炎癥、腫瘤、感染等）中發揮中重要的調控作用。近年來，隨著硫化氫生理作用機制的深入了解，基于外源性硫化氫遞送療法開始受到關注。由于硫化氫的生理作用與其濃度顯著相關，因此精準調控硫化氫在病理部位的遞送是實現治療效果最大化的關鍵。雖然目前已經開發了具有不同刺激響應機制的硫化氫供體分子，但利用小分子調控硫化氫遞送行為的效果并不理想。為了克服這一局限性，聚合物載體被廣泛開發用于負載硫化氫供體分子并調控其遞送。聚合物載體具有高度的結構可設計性，能夠在不顯著改變負載硫化氫供體化學性質的前提下，有效地調節了硫化氫的遞送行為，優化治療效果，并顯著提高生物相容性。為進一步提高硫化氫治療的效率，針對病理部位的特殊情況，近年來發展了具有智能特性的硫化氫遞送體系。通過整合特異性靶向、刺激響應和成像引導功能，最大限度地降低副作用，實現治療效果的最大化，促進各種疾病的精準治療。
在本文中，圍繞聚合物基硫化氫遞送體系設計原理及智能響應特性，作者全面綜述了近年來聚合物基硫化氫智能遞送體系在多種疾病（包括心血管疾病、炎癥性疾病、組織缺損、惡性腫瘤、細菌感染等）診療領域的最新進展，以期為相關研究提供參考（圖1）。
圖1 智能聚合物基硫化氫遞送體系的設計理念及生物醫學應用
1、硫化氫供體的選擇
首先，作者介紹了常見的硫化氫供體及其應用范圍（圖2）。硫化氫供體是研究硫化氫療法的重要化學工具。作為硫化氫的直接來源，金屬硫化物除了常用的硫化鈉等可溶性的硫化物，還有硫化錳等難溶性硫化物可以作為硫化氫供體。這類硫化氫供體能夠與各種功能性聚合物復合構建納米藥物，響應酸性病理微環境緩釋硫化氫，也可以賦予其精準成像及化學動力學協同治療等功能。此外，多種有機硫化氫供體被相繼報道，按照其觸發釋放機制分為水解響應、硫醇響應、酶響應、光響應硫化氫供體，可被設計負載于聚合物載體中，響應相應的病理微環境或外源性刺激實現硫化氫的可控遞送。此外，一類基于硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯的自分解基元的化學結構，能夠通過改變保護基的性質實現可調控的羰基硫（依賴體內碳酸酐酶代謝產生硫化氫的前體）釋放，代表了一種利用可定制策略構建硫化氫遞送體系的思路。
圖2 常用硫化氫供體的化學結構。a）水解，b）硫醇，c）酶，d）光激活的硫化氫供體；e）經羰基硫途徑遞送硫化氫的供體。
2、智能聚合物基硫化氫遞送體系的應用
2.1 心血管疾病治療
硫化氫能夠舒張血管平滑肌，調節血壓，并在心肌缺血-再灌注損傷、心肌梗死等疾病的發展過程中起著干預和保護作用。負載硫代芳基甲酰胺硫化氫供體和脂肪來源干細胞的明膠基可注射導電水凝膠，可利用原位注射遞送至心肌梗死部位。該凝膠具有優異的組織粘附特性，可保持其治療期間的穩定性，并能夠通過硫化氫釋放縮小梗死面積，改善心臟功能。另外，硫化氫可促進肺動脈平滑肌細胞的凋亡和抑制膠原蛋白沉積來減少肺血管重塑針對肺動脈高壓。為了將硫化氫遞送至肺部并實現肺內的硫化氫持續緩釋，負載硫化氫供體ACS14的PLGA基大孔微球被開發用于可吸入制劑，可實現長效的肺滯留，并具有與臨床藥物西地那非類似的治療效果。介入療法是目前臨床上治療動脈粥樣硬化性狹窄主要策略，但是介入部位的炎癥、內膜增生、血栓形成等并發癥極易造成支架內再狹窄。利用層層自組裝策略在植入物表面構建殼聚糖-透明質酸涂層，并在其中負載ACS14，實現了植入部位酸性微環境響應的硫化氫供體釋放，并保持長達30天未觀察到炎癥和血栓生成。
2.2 炎癥性疾病治療
類風濕性關節炎、椎間盤退變、炎癥性腸病等疾病，與機體異常的炎癥反應密切相關。硫化氫通過復雜的機制調節炎癥反應：其既參與炎癥發展的過程，又能夠通過下調促炎性細胞因子表達抑制白細胞粘附，促使巨噬細胞向抗炎表型極化等機制發揮抗炎作用。基于椎間盤退變部位乳酸累積和蛋白酶過表達的微環境，開發了負載酸性pH響應的二硫代磷酸酯硫化氫供體JK1的膠原水凝膠，從而實現pH和蛋白酶響應的硫化氫釋放，通過阻斷NF-κB信號通路發揮抗炎效果，阻止椎間盤退變的進一步發展。針對潰瘍性結腸炎這一炎癥性腸病，開發了負載四組分（酸性引發劑，發泡劑碳酸氫鈉，表面活性劑十二烷基磺酸鈉，硫化氫供體二烯丙基三硫醚）的明膠膠囊。通過直腸給藥，在腸液作用下，引發劑與發泡劑反應產生CO2微泡，其由表面活性劑穩定并作為硫化氫供體的載體，后續的微泡破裂將硫化氫供體原位涂覆于結腸粘膜表面，通過硫化氫的緩釋實現顯著的抗炎效果。
2.3 組織再生
硫化氫能夠促進內皮細胞的增殖和遷移，激活血管內皮生長因子和ATP敏感性鉀通道，促進血管生成，調節炎癥反應和氧化應激，在組織再生各階段能夠發揮重要的作用。負載JK1的透明質酸水凝膠能夠誘導巨噬細胞從促炎性M1表型向抗炎促增殖的M2表型極化，促進傷口愈合過程。針對較多滲出液的傷口，負載JK1的海藻酸鈉海綿能有效吸收滲出液且具有出色的尺寸穩定性以避免傷口撕裂，其響應急性傷口初期微酸性pH釋放硫化氫加速傷口愈合。
2.4 癌癥治療
硫化氫對癌癥具有復雜的影響行為：一方面，硫化氫是癌癥發展過程中重要的標志物；另一方面，硫化氫可以誘導癌細胞不受控的糖酵解和酸中毒，阻斷癌細胞周期，促進癌細胞凋亡。報道指出硫化氫遞送聚合物膠束對HCT116結腸癌細胞具有選擇性細胞毒性，而同濃度條件下對正常NIH/3T3成纖維細胞無明顯影響。鑒于實體瘤的復雜性，將硫化氫制劑有效遞送至實體瘤深部是提高治療效果的關鍵。首先，通過腫瘤部位的特定靶標實現主動靶向，如透明質酸修飾的脂質體可通過靶向骨肉瘤細胞表面高表達的透明質酸受體CD44實現硫化氫的特異性遞送。另外，腫瘤部位典型的微環境（酸性pH，高谷胱甘肽水平，乏氧等）允許構建腫瘤微環境響應的硫化氫遞送體系，如由二硫鍵交聯的兩性離子納米凝膠可響應高谷胱甘肽水平斷裂二硫鍵，釋放負載的硫化氫供體L-半胱氨酸及單羧酸轉運蛋白抑制劑α-氰基-4-羥基肉桂酸，造成癌細胞內部乳酸過量積累和代謝紊亂，促使癌細胞凋亡。最后，引入成像組分，構建成像引導的智能聚合物基硫化氫遞送體系，實現可視化精準治療。負載茴三硫硫化氫供體ADT和超順磁性納米粒子的PEG化脂質體，具有磁共振/超聲雙模態成像能力以實時監測腫瘤部位，并通過硫化氫微泡的產生消融腫瘤。負載多硫化物硫化氫供體及花青類光聲探針的F127納米粒子，可響應腫瘤微環境的谷胱甘肽釋放硫化氫，一方面誘導線粒體功能障礙和活性氧水平下調發揮抗癌作用，另一方面激活光聲探針實現實時成像監測（圖3a-c）。另外，負載多硫化物硫化氫供體的PEG修飾的共軛聚合物納米顆粒，具有近紅外二區成像特性以實時監測腫瘤部位，還能夠通過光熱作用協同硫化氫治療（圖3d-h）。
圖3 成像引導的硫化氫遞送體系。a）谷胱甘肽響應的硫化氫釋放及光聲探針激活；b）硫化氫介導的光聲信號變化；c）荷瘤小鼠的活體光聲成像；d）多硫化物負載的共軛聚合物納米顆粒的構建及抗癌作用示意圖；e）納米顆粒的近紅外吸收及近紅外二區發射光譜；f）硫化氫緩釋曲線；g）腫瘤部位近紅外二區成像照片；h）腫瘤部位熱成像照片。
2.5 細菌感染治療
硫化氫并非是一種強大的殺菌劑，但近年來的研究也指出其對細菌感染具有多方面的影響。共價綴合硫化氫供體的兩親性肽自組裝水凝膠，能夠顯著消散金黃色葡萄球菌的生物被膜，揭示了其針對生物被膜相關感染的潛力。另外，針對愈合的糖尿病傷口感染，開發了共價綴合硫化氫供體的聚氨基酸囊泡。將囊泡溶液原位噴涂于傷口表面，在陽離子聚氨基酸發揮抗菌作用的同時，緩釋的硫化氫可有效促進感染傷口的愈合。另外，硫化氫能夠調節腸道菌群的穩態。通過構建作用于腸道菌群的硫化氫遞送體系，有潛力改善由腸道菌群失調引起的相關疾病。另外，針對目前報道的硫化氫的其他生理作用，作者也討論了智能聚合物基硫化氫遞送體系在針對其他疾病，尤其是糖尿病、神經退行性疾病等方面的治療潛力。
最后，作者強調聚合物基硫化氫智能遞送體系為多種疾病的治療提供了可行的方向，指出整合先進成像技術的硫化氫療法能夠為集成診斷、治療和實時監測為一體的精準治療的發展提供巨大的機遇。作者同時指出智能硫化氫遞送體系的臨床轉化仍然面臨挑戰，準確的診斷仍有賴于更多生物標記物的發現和分析，而更有效的治療則有賴于對硫化氫劑量依賴性生物學效應的更深入探索。作者建議進一步探索硫化氫針對相關慢性疾病的確切生理作用，開發更具生物安全性的硫化氫供體分子，實現硫化氫精準治療的開創性發展。
