01摘 要

在本研究中，采用FBRM對覆盆子酮結晶過程中的油析現象進行了在線監測，測定了油析曲線、澄清曲線、溶解度曲線和超溶解度曲線并繪制了油析結晶介穩相圖。根據該相圖對覆盆子酮結晶過程中產生油析現象的關鍵因素進行了考察，并評價了結晶工藝參數對抑制油析現象的效果。

02引言

結晶作為一種重要的化工單元操作，已經被廣泛應用于制藥、化工、食品等行業的生產過程中，但是在結晶過程中經常會出現一種特殊的現象——“出油”。這是一種由于體系局部濃度過飽和而出現的液液兩相分離的現象，該現象的出現一般都會對最終產品的質量造成負面影響，例如影響最終產品的晶型、粒度分布和純度等。因此在結晶過程中要盡量避免該現象的發生。

覆盆子酮是一種來源于樹莓的天然產物，研究表明它具有增香增甜的作用，因此被廣泛應用于食品以及化妝品行業中。但是覆盆子酮在正丙醇-水混合體系下進行冷卻結晶時經常出現出油現象，并導致結晶過程難以控制。因此為了避免出油現象的發生，需要對覆盆子酮的結晶過程進行系統性研究。

03解決方案

因為出油現象是一個熱力學不穩定的狀態，它在體系中存在的時間很短，因此很容易被研究人員忽略。而過程分析技術作為一種實時原位在線技術能夠幫助研究人員對體系中的變化進行不間斷的監控，發現出油現象并找出原因以及解決方案。作者利用梅特勒托利多的在線粒度分析儀ParticleTrack G400對覆盆子酮冷卻結晶過程中的出油現象進行了系統研究，找出了覆盆子酮油析結晶的機理，并對過程參數和晶種策略對出油現象的影響作出了詳細的分析，最終得出了抑制油析現象發生的控制方法及其適用條件。

04結果與分析

研究人員首先利用ParticleTrack G400觀察體系中的出油變化進行了觀察。

圖1 覆盆子酮冷卻結晶過程中的粒子數變化圖

從圖1可以看出，溶液降溫之前粒子數基本為0，這表明體系處于澄清狀態，并且在降溫初期體系依舊維持在澄清狀態。當溫度降至17.59°C，即t=1250s時，體系中粒子數迅速增加，體系變渾濁并有小油滴出現，體系開始有分層現象出現。但油相是熱力學不穩定的相，會迅速消失，從而造成了之后一小段時間內粒子數的大幅度上下波動，同時因為油相中的覆盆子酮重新分散回水相，導致水相中覆盆子酮的濃度大幅增加達到爆發成核點，體現在數據上就是體系中顆粒數迅速回升，并在一段時間恒溫后，粒子數保持恒定。

基于以上數據可以看出，ParticleTrack G400能有效測定溶液的油析與結晶等相變點，為油析平衡數據和超溶解度數據測定提供有效過程分析手段。

想要了解出油的具體機理，結晶的介穩相圖是最基礎的數據。作者利用ParticleTrack G400對覆盆子酮的油析曲線、澄清曲線和超溶解度曲線進行了測定，從而繪制出了介穩相圖（圖2）。

圖2 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶劑中的介穩相圖

從圖中可以看出5條曲線將整個相圖分成了5個不同區域，依次是液相區、結晶介穩區、過飽和區、油析介穩區和油析區。隨著體系溫度的升高，我們可以發現介穩區的寬度有變窄的趨勢，特別是進入油析區后，這一趨勢更加明顯。這是因為高溫下分子熱運動加快，導致分子碰撞幾率增加，促進了成核，從而使得介穩區寬度逐漸變窄。

將相圖與在熱力學條件相結合會發現，19°C是一個分界點，將相圖分為了結晶區和油析區。曲線AF是溶解度曲線，但超過19°C就有可能出現出油現象，隨后繼續升溫油相又會溶解消失，即得到澄清曲線BD。曲線BG是降溫速率0.2°C /min的油析曲線，將油析曲線、澄清曲線和溶解度曲線三線交匯點找出即得到A點（19°C，43.15g/100 g溶劑），此點即為覆盆子酮溶液發生液液相分離的穩態臨界點。升溫溶解溶質時，當體系狀態高于此點，則會出現出油現象，反之則不會出現相分離。圖中的BE線和BC線分別代表了溶液在一定條件下發生自發成核和發生油析后自發成核時溶液對應的溫度，即介穩態邊界線，而兩條線的交匯點B（14.96°C，40g/100 g溶劑）則是降溫過程中的介穩邊界溫度，當冷卻結晶時，體系狀態高于此點則會產生出油，反之則會自發產生相變開始出現成核現象。

根據覆盆子酮的油析結晶介穩相圖可以發現，該物系熱力學平衡狀態有別于傳統結晶介穩相圖，包含高濃度時的油析介穩區與低濃度下的結晶介穩區。具體來說，低濃度條件下，體系正常由液相區1經結晶介穩區2到過飽和區3，但是在高濃度條件下，體系可能會從液相區1經油析介穩區4至油析曲線BG附近，然后到油析區5，最后才穩定在過飽和區3。因此，想要避免出油現象，就需要根據相圖合理規劃工藝參數使體系不經油析區4直接進入過飽和區3實現晶體成核生長。

在工藝生產過程中解決出油現象的方法大致分為兩種，一種是調整過程參數，例如：降溫速率、初始濃度、攪拌速率等，另一種則是晶種策略，包括：晶種量、晶種時機、養晶時間等，對于何種方法能夠達到效果，作者利用儀器也進行了探究。從表1的1-4可以看出，降溫速率越快，油析的溫度越高，反之則不易出油。5-9可以看出低濃度一般不易發生出油，當體系濃度高于0.4g/g時，體系會先進入油析介穩區4經油析曲線BG進入油析區5，隨著溫度不斷下降，體系接近超溶解度曲線BC，進入過飽和區3，從而析出晶體，油相消失，最終變成固液兩相。雖然低濃度不會出油，但是結晶過程中濃度過低會導致產率過低甚至無法獲得晶體。因此對于初始濃度需要精確的設計。10-14可以看出攪拌速率不會抑制或促進出油的出現，它只會對油析介穩區造成影響，攪拌速率越快，介穩區越窄，反之則越寬。

表1 過程參數（左）、晶種策略（右）對出油的影響

溶液熱力學狀態以及熱力學推動力是油析現象產生的推動力，而晶種策略是調控體系過飽和度的有效方式。從表1中15-17可以看出，隨著晶種量從0.5%增加至2%，體系中的油析現象得到的逆轉。18-20可以看出合適的晶種添加時機也可以有效避免出油現象的出現，當溫度在溶解度曲線附近時，如18.7°C體系由于溫度波動可能會溶解一部分晶種，導致體系過飽和度釋放過快從而產生油析，而在靠近溶解度曲線處于介穩區1/4處——18.4°C或靠近溶解度曲線處于介穩區1/2處——18.0°C加入晶種，因為體系本身已經過飽和，加入的晶種可以有效的消耗體系內的過飽和度從而避免了出油現象。養晶操作也是有效消耗體系過飽和度的方式，從21-24可以看出相較于直接降溫結晶，養晶30min可以有效避免出油現象的發生。此外，不同的濃度下，晶種策略的效果也不一樣。從表1的25-28以及圖3中可以看出，對于低濃度下的溶液如0.40g/g和0.42g/g的溶液來說，在油析曲線與澄清曲線之間加入晶種可以起到抑制油析現象的目的；但隨著溶液濃度的升高，當溶液濃度達到0.44g/g時加入晶種，由于晶體在此區域為非穩態，會迅速溶解，并促使得溶液中油相產生：晶種的添加不但未能起到抑制油析現象的目的，反而誘發了油析現象。因此，當溶液濃度過高時，不能采用加入晶種的方法來抑制油析現象。

圖3 覆盆子酮在正丙醇-水混合溶劑中的油析介穩區

05總結

出油現象是當前結晶操作中最常見的不良現象之一，運用過程分析儀器對其進行詳細研究是大勢所趨。在本文中，作者也是借助了梅特勒托利多的在線粒度分析儀ParticleTrack G400對覆盆子酮的油析結晶現象進行了研究，從結晶熱力學入手繪制了結晶的介穩相圖，并基于相圖對過程參數和晶種策略對油析現象的逆轉進行了詳細的闡述，這對于覆盆子酮的結晶工藝優化提供了有效的數據支持。