摘要：為促進兒童用藥研發，國家衛生健康委員會等發布了3 批《鼓勵研發申報兒童藥品清單》。本研究檢索整理了清單中精神神經類化學藥品的適應證、國內已上市劑型、參比制劑等信息，結合具體實例和國外審評報告等文獻資料，從審評角度對研發中可能涉及的藥學研究問題進行分析并提出一些考慮，以期為納入品種的相關研究提供科學參考。可以考慮臨床需求，結合給藥劑型、原料藥性質、質量控制等多方面深入藥學研究，促進國內兒童用藥開發。
為兒童設計高質量藥物是各國面臨的持續挑戰，我國兒童用藥研發與發達國家相比相對滯后，存在可及性較低等問題，如兒童用藥品種數整體較少、劑型及規格較單一、超說明書用藥情況普遍等[1]。第7 次全國人口普查數據顯示，2020年中國0～14 歲人口數約為2.5 億，占全國總人口的 17.95％[2]。我國兒童人口基數大，兒童用藥需求量大，規范兒童用藥對于維護兒童健康權益有重要意義。
近年來，我國出臺了一系列兒童藥品保障工作相關的政策與法規。國家衛生健康委員會、工業和信息化部、國家藥品監督管理局(NMPA)從2016 年開始先后公布了3 批《鼓勵研發申報兒童藥品清單》(以下簡稱《清單》) [3—5]，以促進兒童適宜品種、劑型、規格的研發創制和申報審評，滿足兒科臨床用藥需求，同時推動企業合理布局并減少企業盲目研發。2021 年印發的《“十四五”國家醫藥工業發展規劃》中明確要健全兒童用藥臨床評價體系，發揮兒童藥研發和產業化聯盟作用，加快開發符合兒童生理特征的新品種、適宜劑型和規格[6]。國家藥品監督管理局藥品審評中心也開通了兒童用藥審評審批綠色通道，2021 年全年我國共有47 個兒童用藥獲批上市(其中14 個產品通過優先審評審批程序獲批)，獲批數量明顯高于往年[7]。
本研究檢索并整理了《清單》中精神神經類化學藥品的適應證、國內上市劑型等信息；并結合具體實例和國外審評報告等文獻資料，對研發中可能涉及的藥學研究問題進行分析并提出一些考慮，以期為納入品種的相關研究提供科學參考。所述內容僅代表個人觀點和審評體會，供讀者參考。
01、《清單》中精神神經類化學藥品的品種情況
為落實《關于保障兒童用藥的若干意見》，國家衛生健康委員會等部門梳理了當時國外已上市但國內尚無注冊上市的兒童適宜藥品的劑型規格，制定了《清單》。本研究對品種情況的簡要分析如下：3 批《清單》中共計包含106 個藥物品種；適應證包括精神神經系統、循環系統、內分泌系統、感染以及腫瘤等多種疾病；劑型包括口服液體制劑(口服酏劑、口服溶液、口服混懸液、口腔黏膜溶液、糖漿劑等)、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、灌腸劑等，其中口服液體制劑較多，共46 種，一定程度上體現了鼓勵研發的劑型方向[8]。
通過檢索NMPA 官方網站(“藥品查詢”欄目可查詢到NMPA 已批準上市的藥品)，從品種、劑型、規格、適應證、類別、國內上市劑型、參比制劑納入情況等項目入手，對涉及的精神神經類化學藥品品種逐個進行梳理，匯總結果見表1(截至 2022 年 6 月 30 日)。目前部分品種已有《清單》鼓勵研發的劑型在國內上市，如咪達唑侖口腔黏膜溶液、尼莫地平口服溶液、水合氯醛灌腸劑、氨己烯酸口服溶液用散等，這些近年獲批的品種為兒童用藥提供了適宜劑型、填補了國內相關領域治療藥物空白。另外在參比制劑發布方面，我國仿制藥參比制劑目錄中(截至第54 批)已納入表1 中部分鼓勵研發品種。
02、 代表性藥物藥學研究關注點探究
目前兒童用藥開發趨勢是開發匹配年齡的劑型，其應具有可變和準確的劑量、可接受的適口性并使用符合法規要求的合適輔料等[9]。以下按劑型分類，結合近年來獲批的兒童用藥具體品種，從處方、工藝和質量控制方面進行匯總，對部分藥學研究問題進行分析并提出一些考慮關注點。
2.1 口服固體制劑
固體劑型仍是工業界易選的劑型，具有長期穩定、制造靈活和較低生產成本等優勢，但固體制劑也存在一些缺點，比如固定的劑量可能僅能針對小部分人群(大多數兒童用藥劑量需要基于兒童體質量計算)、兒童不能或不易吞服較大的固體制劑、存在窒息或者誤吸的風險等。近年來，國外開發了一些不同釋藥機制的調釋固體制劑，一定程度上使兒童患者獲益。
例如，鹽酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)為可樂定咪唑啉開環類似物，2009 年美國FDA 批準其緩釋片(商品名Intuniv，規格為1、2、3 和4 mg)用于治療ADHD，目前國內未有鹽酸胍法辛制劑上市。此緩釋片日服1 次，可提高兒童用藥順應性且一定程度上減少血藥濃度的峰谷波動。審評報告顯示[10]，1 和2 mg 規格的產品輔料包括羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸共聚物、乳糖、聚維酮、交聯聚維酮、微晶纖維素、富馬酸和山崳酸甘油酯；3 和4 mg 規格在上述輔料的基礎上增加了綠色混合顏料。EMA 審評報告顯示[11]，此骨架型緩釋片采用直壓工藝且存在原料過量投料來補償生產過程中損失的情況；主要生產工藝包括4個步驟，輔料篩選、將活性藥物成分與輔料混合和篩分(或研磨)，然后直接壓片和包裝。由于主成分含量較低，混合步驟對含量均勻度和調釋特性的控制較為關鍵，可以進行關注。FDA 審評報告中指出，生產中過程控制了多個關鍵參數(重量、硬度和脆碎度)。另外，原研專利實施例中明確了具體使用輔料的型號，顯示優選的片劑硬度為4.0～11.0 kPa，更優選4.5～8.0 kPa[12]。質量控制方面，EMA審評報告中列出了性狀、鑒別、含量均勻度、含量測定、有關物質、溶出度和微生物限度質控項。
2.2 口服液體制劑
液體制劑由于劑量靈活性和易于吞咽等性質，最適于兒童人群中的低齡人群。液體制劑與藥物依從性相關的主要挑戰是適口性，為增強其穩定性和適口性通常會加入功能性輔料，如抑菌劑、增溶劑、矯味劑和著色劑等，這類輔料應合理使用以減少潛在的不良反應。另外液體制劑的處理和貯存成本相對較高，一些安全性功能例如兒童安全蓋和特殊琥珀色玻璃瓶等也可能會增加成本。近年來，液體制劑有盡量減少使用安全性風險輔料和開發單劑量包裝形式等發展趨勢。
咪達唑侖(midazolam)是咪唑并苯二氮?類的衍生物，具有抗驚厥作用、催眠鎮靜作用和抗焦慮和肌肉松弛作用。咪達唑侖口腔黏膜溶液是在歐盟上市的原研藥品(商品名Buccolam，規格為2.5 mg∶0.5 ml，5 mg∶1 ml，7.5 mg∶1.5 ml，10 mg∶2 ml)，用于治療嬰兒、幼兒、兒童及青少年患者(3 個月至小于18 歲)持續的急性驚厥發作[13]。EMA 審評報告顯示[14]，該產品為無色澄清液體，擬定pH 控制范圍為 2.9～3.7，輔料包括氯化鈉(等滲劑)、鹽酸(pH 調節劑)、氫氧化鈉(pH 調節劑)和注射用水，不含抑菌劑、增稠劑、著色劑、矯味劑或緩沖劑，適用于兒童人群。4 個不同規格產品的處方比例相同，僅填充量不同。各規格用不同顏色的標簽(黃色、藍色、紫色和橙色)來區分，分別用于不同年齡段人群。包裝采用單劑量包裝，包含單次使用的琥珀色聚丙烯預灌封口服注射器(無針頭)、高密度聚乙烯帽和聚丙烯柱塞桿。由于本品在緊急情況下使用，處方中不包含緩沖鹽且給藥體積小，藥液的pH 值在給藥后可快速增大至口腔生理值(pH 7.4)，因此產品目標pH 3.3 是可接受的。咪達唑侖的吸收具有pH 依賴性，在高pH 下結構發生關環(存在開環和閉環結構形式)，脂溶性和透膜性增加，有利于頰黏膜快速吸收。雖然此產品是非無菌制劑，但需要采用無菌過濾工藝以保證較低的生物負荷。EMA 審評報告中還提供了簡要的工藝描述，咪達唑侖堿分散在氯化鈉溶液中，加入鹽酸形成咪達唑侖鹽酸鹽并調節至目標pH 值。溶液通過無菌過濾器過濾到預先滅菌的容器中，最后將溶液灌裝到注射器中。擬定的關鍵中間體包括過濾前溶液，并進行了外觀、pH 值、鑒別、含量、有關物質和微生物限度測定，灌裝步驟也對裝量進行了控制。在質量控制方面，EMA 審評報告中的質控項目包括外觀、鑒別、pH 值、含量均勻度(裝量差異)、含量、有關物質和微生物限度[14]。英國藥典(BP 2022)也收載了咪達唑侖口腔黏膜溶液，仿制制劑制定質量標準時可參考原研產品標準和藥典標準等擬定。
2.3 注射液
對于部分特定的兒童人群，注射劑是常用的給藥劑型。左乙拉西坦(levetiracetam)是吡咯烷酮衍生物，具有抗癲癇作用。藥品審評中心公開的原研進口產品(左乙拉西坦注射用濃溶液，商品名Keppra)技術審評報告中顯示[15]，現適應證為“用于成人及 4 歲以上兒童癲癇患者部分性發作(伴或不伴繼發性全面性發作)的治療。本品可在患者暫時無法應用口服制劑時替代給藥”。癲癇患者需長期服藥，但口服藥也經常存在不適用的情況，臨床急需注射液作為短期替代品種。作為符合兒童生理特征的兒童用藥品種，原研進口產品在2021 年新增適應證補充申請時按優先審評審批批準上市。根據美國的原研藥品說明書[16]，每5 ml 左乙拉西坦注射用濃溶液含左乙拉西坦500 mg、注射用水、氯化鈉45 mg、乙酸鈉8.2 mg 和冰乙酸(調至pH 5.5)。給藥時，需將推薦劑量的濃縮液稀釋在稀釋劑100 ml 中，再進行15 min 的靜脈輸注。EMA 審評報告顯示[17]，無菌濃溶液對光和熱不敏感，滅菌工藝采用終端蒸汽滅菌；質量控制項目包括性狀、鑒別、pH 值、有關物質、不溶性微粒、裝量、細菌內毒素、無菌和含量測定。美國藥典(USP 2022)收載了左乙拉西坦注射用濃溶液，擬定質量標準時可作為參考。目前左乙拉西坦注射用濃溶液已納入全國集中采購(第三批)，國內已有多家仿制藥上市。
2.4 可能存在的問題和考慮點
制劑研究有時會欠缺對原料藥的關鍵理化性質研究，原料藥內控標準有待提高。可以關注原料藥的生物藥劑學分類系統(BCS)分類情況、溶解性等，如鹽酸胍法辛為BCS Ⅱ類藥物，在水(約1 mg/ml)和有機溶劑中溶解性低[10]，且為pH依賴型弱堿性藥物，酸性條件下的溶解性優于堿性條件。原研調釋制劑中加入富馬酸作酸堿調節劑，可一定程度促進鹽酸胍法辛的溶解。另外，溶解性較低藥物的粒徑對制劑體外溶出可能有一定的影響，可以通過研究設定合理的粒徑控制范圍，如鹽酸胍法辛原研調釋制劑報告和專利顯示其采用直壓工藝制備，且加入了粒度分布適宜的適于直壓的稀釋劑等輔料[11—12]。專利實施例中對原料藥粒度進行了控制，緩釋片中使用的原料粒徑分布d(0.5)為5～25 μm，d(0.9)為10～50 μm。
有時仿制制劑研究時對參比制劑和最新技術要求的研究不夠深入。可以進行充分的文獻調研和試驗，結合劑型特點，明確目標產品質量概況(QTPP)和關鍵質量屬性(CQA)，進而進一步研究。例如針對注射劑，需特別關注滅菌和無菌工藝的研究、包裝系統密封性和相容性研究等；固體口服調釋制劑在質量對比時易遺漏乙醇劑量傾瀉試驗研究；需關注參比制劑包裝的特殊性，如咪達唑侖口腔黏膜溶液原研制劑的4 個規格包裝標示顏色區分清晰，在進行仿制時可借鑒等。另外，研究時可以及時跟進國內外最新技術指導原則和公告等。NMPA 于2021年發布了《兒童用藥(化學藥品)藥學開發指導原則(試行)》等12 項兒童用藥專項指導原則[7]，從藥學、藥理和臨床等各方面逐步建立審評標準體系；針對部分藥物在兒童人群中超說明書使用的問題，NMPA 于2021 年發布公告批準兩批8種藥品說明書增補兒童用藥信息，其中包括3 種臨床常用的精神神經系統用藥(氟哌啶醇口服制劑、利培酮口服制劑和氟西汀口服制劑)[18]。在具體產品的開發過程中，國內外相關指南、已上市產品信息、國外審評報告和專利等均對研究有良好的借鑒意義。
在研發立項方面，可以結合國際先進技術不斷探索新的研發思路。例如針對治療ADHD，美國FDA 批準了一系列哌甲酯類制劑，包括口服溶液、普通片、緩釋膠囊、緩釋片、咀嚼片、透皮貼劑等，其中的緩釋膠囊品種釋藥機制各異，國內也可借鑒其研發思路對制劑進行優化[19]。另外，靈活的固體制劑被世界衛生組織(WHO)認為是最合適兒童的劑型，多顆粒劑型(multi-particle dosage forms，MDFs)近年來成為國外兒童用藥開發的熱點，包括迷你片、口腔分散片、迷你口崩片等[2,9]。
03、 結語
本研究通過梳理《清單》中精神神經類化學藥品信息，對其中口服固體、口服液體和注射劑的代表藥物的處方、工藝和質量控制進行匯總。不同年齡段兒童人群適宜采用的給藥途徑和劑型存在較大差別，可以結合人群特點和兒科臨床需求進行開發，參考口服給藥劑型決策樹選定合理的劑型[2,20]。此外，對研發中可能涉及的藥學研究問題，提出了加強原料藥內控、深入文獻調研和開拓研發立項思路的考慮。兒童用藥研發申報涉及多方面密切協調配合，需要從審評審批、科技專項立項、生產供應、臨床合理用藥配藥等多角度聯動，共同提升兒童用藥的安全、有效和可及性。
