偏差調查（Deviation Investigation）是任何 GMP組織中最重要的質量活動之一。在FDA和其他監管機構的觀察、警告信中，它們也常年位居最常被引用問題列表的顯眼位置。[1]例如“未能徹底審查無法解釋的差異，以及批次不符合規格的原因”，“在出現偏差時QA 對根本原因分析的責任“等相關事項。
顯然，許多組織在管理偏差調查方面還有改進的余地。本文部分列出了許多公司在進行偏差管理時常犯的錯誤。
1.不利用歷史數據進行持續改進
Lean Six Sigma管理理念的核心DMAIC (Define, Measure, Analyse, Improve, Control) 循環中很重要的環節之一就是Control (控制)。操作流程需要持續的反饋（feedback）和監控 (monitoring)。DMAIC是個閉環控制系統或“預警系統”，它會在流程開始向錯誤的方向轉變時發出警報，以便在產生缺陷之前進行調整。
生產機構隨著時間的推移，會通過不斷增長的生產批次收集到大量數據，可用于持續改進、提高生產力和減少調查的重復發生。但實際上，很多組織對于這些數據并沒有進行認真的分析研判，每年僅以一種有些敷衍的方式審查這些數據。不對生產數據進行統計過程控制（SPC, statistical process control）, 就很難發現工藝在不斷的生產過程中出現的可能偏差的趨勢。同時對Cpk (process capability, 過程能力指數) 這樣關鍵的工藝表現參數也忽略而過。良好的工藝趨勢分析是監控和主動發現工藝中潛在問題的重要因素。
我們知道，一個生產工藝的Sigma級別會隨著生產的不斷進行逐漸趨向于減小，所以也就產生了所謂的1.5 Sigma規則，即工藝的長期Sigma級別通常會比它的短期Sigma級別低1.5。換句話說，工藝的標準偏差很有可能隨著時間的延長逐漸增大，因此更需要不斷收集生產數據，進行SPC分析，以便發現潛在的影響工藝穩定性的因素。所謂溫故而知新，對于工藝來說也是成立的，通過不斷地回顧分析歷史數據，你就可能對工藝未來的表現做出更準確的判斷。
2.淡化偏差嚴重性
有些CDMO，為了節約調查成本，減少工作量，或者減輕監管方面的責任，在向制藥公司呈遞的偏差報告中，會有意地淡化偏差的嚴重程度，將關鍵偏差（critical deviation）降格為重大偏差 （major deviation）甚至輕微偏差（minor deviation）。本身在劃分偏差類型時就有很多主觀因素，因此為偏差定性制造了可操作空間。降格偏差類型，不僅可能使產品質量受到影響，而且不利于對偏差的認真調查，可能致使該偏差在未來仍然不斷發生。
3.忽略偏差與擴大生產之間的潛在關聯
某些工藝參數，比如投料時間，反應溫度，升（降）溫速率控制等，可能受到批次反應規模的影響，因此在工藝開發的過程中，應該將這些潛在的與反應規模有關的工藝參數考慮進去，設定能夠被大規模批次生產所遵從的參數范圍。如果不將這些因素考慮進去的話，很可能在擴大生產規模的批次中造成某些參數的偏差。同時，儀器設備的變化，也有可能導致偏差的產生。從某種程度上講，這些“可預見”的偏差應該通過合理的工藝設計消除，而不應該出現在生產的過程之中。
4.強行結論
對于只看見問題，找不到原因的情況，在GMP生產的偏差管理中實在是非常常見的現象。盡管機構的人員動用了很多精力和時間，收集大量的事實與信息，但仍然無法確定偏差的根本原因。這除了偏差本身的復雜性之外，也與從業者能力有限不無關系。
調查無果，無法得出確定性的根本原因是一個常見的局面，但有些機構卻在無法準確認定原因的情況下，為懸而未決的偏差強行指派一個“根本原因”，這可能是出于監管標準要求而做出的行為。其實這種“強行結案”的方法不僅沒有發現真正的偏差原因，而且也阻礙了機構對于偏差產生的深入調查。對事實的錯誤解釋或不切實際的確定，可能會阻止調查最可能的根本原因。并沒有監管標準要求所有調查結論都是必須是確定的。基于徹底調查，并由可用數據和信息支持并證明“最可能的根本原因”就足夠了。但如果強行地賦予其“最終判決”的身份，這對于機構繼續調查并確定根本原因是不利的。
5.錯過真正的根本原因
錯過真正根本原因，和上一點提到的“強行編排根本原因“還有所不同，后者屬于一種知其不可而為之的明知故犯的錯誤，而前者卻是“誤入藕花深處“的一種不自覺。
找到真正的根本原因至關重要。在許多情況下，組織未能識別并糾正偏差的真正根本原因。而那個未被發現的根本原因原本是很容易解決的，只要你正確發現了它。而錯誤識別的“根本原因”有可能會造成非常慘重的經濟損失。
真正的根本原因是導致偏差事件發生的最深層次的原因。了解真正的根本原因需要收集所有相關事實與數據，并且掌握正確的方法論。有時根本原因直接明了，但有時，發現根本原因需要長達數月的深入技術評估。
6.將人為錯誤作為根本原因
偏差管理中一個非常常見的錯誤，就是簡單地將偏差產生的原因歸咎為“人為錯誤“。誠然，所有的偏差都是由人的操作來產生的，但這并不代表簡單地將”人為錯誤“認定為事故的根本原因。這是一種投機取巧的做法，可以通過不進行深入的調查研究就簡單結案的終南捷徑。
監管機構會在他們的觀察（例如483表）中標注這一點，即反復地聲明人為錯誤為根本原因的行為，表明該組織沒有興趣或資源來尋找真正的根本原因，并以此糾正重復發生的潛在問題。甚至存在一些質量體系，不允許將人為錯誤用作根本原因，以防止組織停止識別和解決人為錯誤背后的真正根本原因。
人為錯誤的確代表一種根本原因類別，但它本身很少是真正的、可執行的根本原因。真正的根本原因通常在其他方面，例如工藝中有太多模棱兩可的描述、沒有進行認真系統的生產培訓等原因，而最終以人為錯誤的形式表現出來，但后者并不是真正的根本原因。重要的是找到真正的根本原因并賦以可執行的描述，以防止其再次發生，并減少未來與人為錯誤相關的事故數量。防止人為錯誤再次發生不僅可以為組織節省資金，還可以降低出現法規問題（包括監管調查結果）的可能性。
7.敷衍了事或者晦澀不清的調查報告
許多偏差報告撰寫者并沒有認真地按照標準準備偏差報告，而是敷衍了事地撰寫一份語焉不詳或者難以理解的報告。但他們有可能忽略一個事實，監管機構的檢察員會在檢查過程中認真地閱讀他們寫的偏差報告，而偏差報告的問題，也的確是包括FDA在內的監管機構反復強調的事項，并且有可能最終轉化為一紙警告信。
調查報告應該易于理解，并提供所有必要的支持事實和理由，以便在事件發生多年后仍能追蹤。要做到這一點，最困難的挑戰是寫作要合乎邏輯、清晰、簡潔，不要呈現和重復冗余信息。因此，培訓是撰寫有效調查的重要因素。
8.不適當的 CAPA (Corrective Actions and Preventive Actions)
作為偏差管理的核心內容，最終都要落實到通過怎樣的手段來消弭偏差的影響，保證產品的質量，以及通過預防的手段避免同樣偏差的再次發生，因此CAPA肩負著偏差管理最終是否可以結案的關鍵角色。可想而知，正確有效的CAPA必須建立在合理的根本原因之上，也就是皮之不存，毛將焉附的道理。如果根本原因找錯了，很難相信對應的CAPA能夠起到它們應有的作用。但也存在正確發現病因，卻沒有開出合理藥方的情況。需要指出的是，在終極的CAPA因為某種原因在短時期內無法實施的情況下，機構也可以提出“臨時方案“，以保證生產可以順利進行，但這種情況需要進行可靠的風險評估。
