根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2016 年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，若滿足一定條件可允許豁免部分規(guī)格的生物等效性試驗(yàn)，并分常釋和調(diào)釋制劑2 種情況進(jìn)行說(shuō)明。
首先，對(duì)于常釋片劑和膠囊，一般采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE 研究，若同時(shí)滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免:
① 試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求。
② 各規(guī)格制劑在不同pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似。
③ 各規(guī)格制劑的處方比例相似，對(duì)于制劑處方比例相似的要求與FDA基本一致，包括不同規(guī)格之間組成比例相似、高活性藥物( 原料藥占制劑重量比例低) 的情況。
其次，對(duì)于調(diào)釋制劑，一般采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE 研究，若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性:
① 其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似。
② 其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同。
③ 各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。同時(shí)建議至少在3 種不同pH 溶媒( 例如pH 1． 2，4． 5 和6． 8) 中通過(guò)f2 值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與BE 研究中受試制劑溶出曲線的相似性。
除上述指導(dǎo)原則外，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015 年發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，也對(duì)規(guī)格豁免的情況進(jìn)行了簡(jiǎn)單說(shuō)明: 對(duì)于多規(guī)格藥品，當(dāng)藥物具有線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)且不同劑量規(guī)格藥品處方組成比例相似時(shí)，可對(duì)最大劑量規(guī)格的藥品開展BE 研究，基于充分的溶出度比較試驗(yàn)，可以豁免小劑量規(guī)格藥品的體內(nèi)研究。處方組成比例相似性的判定可參見《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項(xiàng)下的相應(yīng)內(nèi)容。
需要說(shuō)明的是，與FDA/EMA 不同，國(guó)內(nèi)尚未有特定藥物的生物等效性指南發(fā)布。中國(guó)食品藥品檢定研究院于2017 年對(duì)EMA 和FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》的有關(guān)內(nèi)容開展了翻譯工作并公布在官網(wǎng)，以期對(duì)我國(guó)正在開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作起到借鑒和指導(dǎo)作用。需要說(shuō)明的是，與FDA/EMA 不同，國(guó)內(nèi)尚未有特定藥物的生物等效性指南發(fā)布。中國(guó)食品藥品檢定研究院于2017 年對(duì)EMA 和FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》的有關(guān)內(nèi)容開展了翻譯工作并公布在官網(wǎng)，以期對(duì)我國(guó)正在開展的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作起到借鑒和指導(dǎo)作用。
中美歐都明確了多規(guī)格仿制藥規(guī)格間生物豁免的可能性，而且藥學(xué)角度均重點(diǎn)關(guān)注處方和溶出度兩方面，如若能滿足處方相似及溶出相似的要求，原則上可基于特定規(guī)格的BE研究來(lái)豁免其他規(guī)格的體內(nèi)研究。雖然整體要求基本保持一致，但相互之間仍然存在部分差異。
處方相似性的要求具體見表1。
根據(jù)表1，對(duì)于處方相似性的判定:
① FDA 包含情況較為全面，包括原輔料等比例、低活性藥物的考慮、參照SUPAC 的允許變更范圍以及其他可以解釋情況等多個(gè)方面，操作較為靈活。
② 國(guó)內(nèi)對(duì)于處方相似性的定義在《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》有較為明確的說(shuō)明，基本上沿用FDA 2013 年發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》的定義，但對(duì)于后續(xù)FDA 更新的關(guān)于高活性藥物的定義、SUPAC-IＲ/MＲ 二級(jí)變更允許范圍、雙層片的要求等方面未涉及，僅在《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出也可參考《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項(xiàng)下的相應(yīng)內(nèi)容來(lái)評(píng)估處方比例相似。
③ EMA 的定義主要包括原輔料組成比例相似、高活性藥物2 種情況，基本與FDA 要求一致，而且也對(duì)雙層片處方相似的判定情況進(jìn)行了說(shuō)明。
根據(jù)表2，對(duì)于常釋制劑的規(guī)格間豁免:
① 國(guó)內(nèi)要求各規(guī)格制劑在不同pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似，未提供進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明。
② FDA《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指南》僅指出所有規(guī)格有可接受的體外溶出結(jié)果，闡述比較模糊，未對(duì)“可接受的體外溶出結(jié)果”進(jìn)行明確說(shuō)明; FDA 早期發(fā)布的常釋制劑的體外溶出試驗(yàn)指導(dǎo)原則中提到可基于適當(dāng)?shù)捏w外溶出試驗(yàn)來(lái)支持常釋制劑規(guī)格間的BE 豁免，體外溶出試驗(yàn)建議BE 規(guī)格與其他規(guī)格之間進(jìn)行溶出曲線比較，但仍然未明確溶出試驗(yàn)條件及要求; 筆者進(jìn)一步查閱，為支持常釋制劑規(guī)格之間的生物豁免，F(xiàn)DA 認(rèn)為，如果已經(jīng)建立了適宜的溶出方法，而且溶出結(jié)果表明溶出特性與規(guī)格無(wú)關(guān)( 不同規(guī)格溶出相似) ，通常可進(jìn)行一種介質(zhì)下的溶出曲線比較; 如果尚未建立適宜的溶出方法，應(yīng)進(jìn)行3 種介質(zhì)( pH1． 2，4． 5，6． 8) 下的溶出曲線比較。
③ EMA 明確要求應(yīng)開展自制制劑與BE 規(guī)格樣品之間的溶出比較，而且EMA 指南中的考慮較為周全，提到部分情況下允許采用其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持的情形，如部分pH 條件下不一定所有規(guī)格都滿足漏槽條件，這樣會(huì)導(dǎo)致不同規(guī)格之間的溶出會(huì)有差異，可進(jìn)行自制與相應(yīng)規(guī)格參比制劑的溶出對(duì)比，或者也可以選擇采用相同劑量進(jìn)行溶出比較以證明溶出相似性，整體上EMA 可操作性和靈活性更強(qiáng)一些，而國(guó)內(nèi)及FDA 在指導(dǎo)原則中并未描述允許采用其他試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持的情況。筆者檢索到FDA 文章對(duì)具有規(guī)格依賴性溶出特征( 即由于規(guī)格的不同導(dǎo)致溶出曲線不相似) 的產(chǎn)品也會(huì)予以特殊考慮，即規(guī)格之間滿足處方相似但是不滿足溶出相似性，仍然可以基于對(duì)差異的因素合理分析( 如溶解度、處方等) 提供依據(jù)來(lái)申請(qǐng)生物豁免，以避免不必要的體內(nèi)研究。
根據(jù)表2，對(duì)于調(diào)釋制劑規(guī)格間的豁免，國(guó)內(nèi)外的要求較為明確，而且要求也基本保持一致，在處方比例相似的基礎(chǔ)上，都要求進(jìn)行自制制劑不同規(guī)格之間在多種溶出介質(zhì)下的溶出對(duì)比研究。經(jīng)進(jìn)一步查閱FDA 相關(guān)指南及FDA 文章，為支持調(diào)釋制劑規(guī)格之間的生物豁免，在滿足規(guī)格間處方比例相似和釋藥機(jī)理相同的前提下，應(yīng)根據(jù)調(diào)釋制劑的不同類型來(lái)提供相應(yīng)的溶出數(shù)據(jù): 對(duì)于小丸類緩釋膠囊，不同規(guī)格之間僅是小丸數(shù)量不同，在推薦的溶出方法下各規(guī)格之間應(yīng)溶出相似; 對(duì)于緩釋片，BE試驗(yàn)規(guī)格與其他規(guī)格之間至少3 種溶出介質(zhì)( 例如pH 1． 2，4． 5 和6． 8) 溶出相似; 對(duì)于雙相釋放的遲釋制劑，可采用標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)無(wú)需多種介質(zhì)下進(jìn)行溶出比較。
值得一提的是，即使各監(jiān)管機(jī)構(gòu)都發(fā)布了規(guī)格之間生物豁免的指導(dǎo)原則，但是考慮到調(diào)釋制劑的復(fù)雜性，以及體內(nèi)外相關(guān)性受到多個(gè)因素( 如活性成分、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、處方因素、溶出方法) 相互作用，已有相關(guān)案例提示，調(diào)釋制劑即使?jié)M足指南規(guī)格間生物豁免要求( 如處方相似、體外溶出相似) 仍然存在生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)。FDA 也曾經(jīng)發(fā)生過(guò)緩釋制劑( Impax /Teva 公司開發(fā)的抗抑郁產(chǎn)品鹽酸安非他酮緩釋片) 基于體外數(shù)據(jù)豁免BE 上市后由于療效問(wèn)題再撤市的情況。
不管是常釋還是調(diào)釋制劑，F(xiàn)DA 都建議申請(qǐng)人提供所有規(guī)格自制和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)，用以評(píng)估相互之間的溶出差異。EMA 沒(méi)有強(qiáng)制要求提供參比制劑的溶出數(shù)據(jù)，EMA 僅要求提供自制制劑規(guī)格間的溶出比較，但EMA 建議提供BE 研究批次( 包括受試制劑及參比制劑) 在不同緩沖介質(zhì)( pH1． 2，4． 5，6． 8) 以及QC 介質(zhì)的溶出對(duì)比。
在仿制藥產(chǎn)品研發(fā)及一致性評(píng)價(jià)研究過(guò)程中，企業(yè)應(yīng)結(jié)合每個(gè)品種的劑型特點(diǎn)、自制制劑規(guī)格之間的溶出對(duì)比情況、與參比制劑的溶出對(duì)比情況、活性藥物成分( API) 溶解情況( 漏槽條件) 、處方相似性情況，提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，同時(shí)參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南要求，綜合評(píng)估，為規(guī)格間的生物豁免提供支持依據(jù)。同樣，在審評(píng)工作中，應(yīng)根據(jù)企業(yè)提供的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并結(jié)合品種和劑型特點(diǎn)，綜合評(píng)價(jià)規(guī)格之間BE 豁免的合理性。
此外，隨著國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)國(guó)際化步伐加快，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)走中、美、歐及境內(nèi)外共同開發(fā)共同申報(bào)的開發(fā)策略，考慮到國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在技術(shù)要求上仍然存在部分差異，如計(jì)劃申請(qǐng)規(guī)格間BE 豁免，企業(yè)在研發(fā)之初就應(yīng)對(duì)參比制劑及規(guī)格選擇的合理性、規(guī)格之間的處方相似性、溶出比較數(shù)據(jù)的科學(xué)性和全面性等多方面綜合考慮，必要時(shí)與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，以盡可能滿足不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)格間生物豁免的要求，避免不必要的重復(fù)工作。
