我國2020年版《藥品注冊管理辦法》中提出了突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序和特別審批程序四種藥品加快上市程序，針對藥品附條件批準上市程序，國家藥品監督管理局又發布了相關配套文件《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》和《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》，為企業申請附條件批準上市提供了明確的條件、程序及要求等依據，藥物臨床試驗期間，治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的，以及應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的，可以在上市許可申時提出附條件批準。附條件批準上市的目的是縮短藥物臨床試驗的研發時間，使其盡早應用于無法繼續等待的危重疾病或公共衛生方面急需的患者。

本文通過分析國內的藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序、要求以及實施過程中的問題，借鑒美國的加速審批與歐盟附條件上市許可在藥品附條件批準上市申請審評審批方面的程序和經驗，以期能夠完善我國藥品附件批準上市申請審評審批工作程序和技術要求，進一步加快臨床急需的創新藥上市，體現“以患者為中心”的藥品審評體系導向。

中國、美國、歐盟附條件批準政策的對比詳見表1。

截至2021年12月31日，中國藥品附條件批準情況見圖1。

1992~2021年美國FDA藥品附條件批準情況見圖2。加速審批產品情況見圖3。

歐盟藥品附條件批準情況見圖4。

在藥品的適應癥分布方面，中國附條件批準上市藥物涉及的適應癥領域不及美國和歐盟廣泛，其中抗腫瘤藥物占比最高。在中國、美國和歐盟附條件批準上市的藥物中，雖然均是抗腫瘤藥物占比最大，但中國抗腫瘤藥物占附條件批準上市藥物的比例最大，約為75%，歐盟占比最小，約為50%，美國FDA占比約為60%。

在附條件批準上市轉為常規批準（完全上市）方面，從上述數據可以看出中國附條件批準轉為常規批準的轉化率是10.41%，美國是50%，歐盟是38.98%，當然這與中國實施附條件批準時間較短有關，后續藥品監管機構應持續關注附條件批準品種上市后的研究工作以及補充申請申報情況。

在附條件批準上市的注銷方面，自FDA正式設立附條件批準程序，已有28個附條件批準被撤銷資格，FDA對于附條件批準上市品種注銷有具體情形以及具體流程。歐盟基于延續注冊申請下對特定義務開展的定期評估和基于申請人未履行義務下的被動評估，也涵蓋了附條件上市許可產品的調出情形。而中國對附條件批準上市的注銷有規定，但尚未明確具體情形以及程序，僅是要求持有人在規定時限內以補充申請形式提交上市后研究資料。跨學科審核支持；三是可以滾動提交資料。

附條件批準的目的是在風險可控的前提下，縮短藥物的研發和注冊時間，使可能有臨床獲益的藥物盡早應用于患者。其帶給申請人機遇的同時也帶來挑戰，需要申請人對疾病背景和治療領域有深入的理解，并且對藥物的研發具有前瞻性。同時政府部門需要規范審評尺度，完善審評路徑，加強上市后監管，引導申請人全面認識附條件批準的要求，平衡風險與獲益，更好地促進藥物創新，加快藥物的研發和上市速度，為患者提供更多有價值的藥品。

參考美歐附條件上市的法規政策，對國內附條件批準政策有以下幾點思考。

《藥品審評質量管理規范：突破性治療認定藥品和生物制品的管理》提到考慮撤銷BTD認定的幾種情形包括：一是臨床數據不再顯示相比于現有治療有顯著提高；二是相同適應癥的其他藥物獲得批準上市并且認定突破治療藥物臨床獲益沒有很大提高；三是認定突破治療藥物不遵循研發計劃。

一是關于附條件批準藥品治療疾病的類型。我國2020年發布的《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》中已對附條件批準的適用范圍作出了詳細說明，即用于嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病、公共衛生方面急需的藥品和應對重大突發公共衛生事件的疫苗。嚴重危及生命的疾病是指若不盡早進行治療會在數月或更短時間內導致患者死亡的疾病或疾病的某個階段，例如晚期惡性腫瘤等。但指導原則并未對適應癥進行限定，在中國、美國和歐盟附條件批準上市的藥物中，雖然均是以抗腫瘤藥物為主，但中國抗腫瘤藥物在附條件批準上市藥物的占比最大。同時可以注意到非嚴重危及生命的藥品，如用于治療系統性紅斑狼瘡的注射用泰它西普也已通過附條件批準上市。

附條件批準是為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市。建議附條件批準對疾病嚴重性和藥品急需性進行綜合考量，監管機構需要幫助申請人對附條件批準的適用范圍進行更深入的理解，適當開發抗腫瘤藥物以外的其他適應癥藥物。

二是關于替代終點、中間臨床終點的選擇。在藥品的有效性評價方面，對于符合附條件批準情形的藥品，可基于替代終點、中間臨床終點或者早期臨床試驗數據而附條件批準上市。替代終點的選擇必須科學合理，應能顯示其與臨床獲益的關聯性和生物學合理性。近年來，對于很多疾病，特別是腫瘤已經建立了如無進展生存期、客觀緩解率等替代指標。為了幫助申請人選擇潛在的替代終點，促進產品開發，FDA會根據最新的科學研究和審評考量，每6個月更新發布推薦或認可的替代終點。目前國內的指導原則中已對替代終點、中間臨床終點的選擇方向進行說明，但根據科學進展，針對具體疾病的推薦終點可能更有助于申請人在臨床研究設計時參考。

三是完善附條件批準的溝通交流。附條件批準的溝通交流涉及早期臨床研究、上市申請前、審評期間三個階段，為申請人與監管機構之前提供了良好的信息交流橋梁。在時限上，除同時納入突破性治療的藥物外，目前與附條件批準相關的溝通交流會議均為II類會議，一般在申請后60個工作日內召開。與其他在研發關鍵階段申請溝通交流的藥物時限一致。為加快藥物上市，可以考慮縮短附條件批準的溝通交流的時限。此外，由于附條件批準藥物有大量研究工作是在上市后開展，可以考慮在上市后溝通交流的程序并在時限上提供政策支持，以幫助藥品盡早常規批準上市。

四是完善審評路徑，做好與《疫苗管理法》緊急授權的銜接。《疫苗管理法》第二十條明確，應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國務院衛生健康主管部門認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的，國務院藥品監督管理部門可以附條件批準疫苗注冊申請。出現特別重大突發公共衛生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件，國務院衛生健康主管部門根據傳染病預防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經國務院藥品監督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內緊急使用。在《疫苗管理法》中，疫苗的加速上市存在附條件批準和緊急使用授權兩種途徑。在施行時存在疫苗產品獲批緊急使用后申請附條件批準的情形，以智飛生物的重組新冠病毒蛋白疫苗為例，其于2021年3月10日在國內獲批緊急使用，于2022年3月1日在國內獲批附條件批準，但目前緊急使用授權與附條件批準之間的銜接程序還有待明確。

五是加強上市后監管。雖然中國、美國、歐盟附條件上市政策中都會要求申請人在藥物獲批上市以后，繼續完成上市后臨床試驗，并在規定時間內提交這些臨床試驗的相關資料。然而有報告指出，在美國有些申請人會有意或無意地拖延提交上市后臨床試驗資料，使得這些通過附條件批準的產品既不滿足完全批準要求，又未被撤銷，卻能夠繼續留在市場上。因此，國內監管部門如何確保在藥品上市后，企業在規定時間內按要求完成臨床試驗仍然是一項挑戰。我國目前出臺的法規政策中，對于附條件批準的注銷情形和程序尚不清晰，僅籠統描述“逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風險，國家藥品監督管理局應當依法處理，直至注銷藥品注冊證書”是遠遠不夠的。建議明確附條件批準注銷具體情形和程序。