隨著醫(yī)療器械全生命周期管理理念的提出，我國醫(yī)療器械行業(yè)監(jiān)管規(guī)范化水平不斷提升，科學(xué)監(jiān)管手段開始逐項落實與完善。據(jù)統(tǒng)計，自2016年以來，有近300項產(chǎn)品在注冊階段主動撤回。“其原因主要是在研發(fā)合規(guī)、風(fēng)險管理、臨床真實性、生產(chǎn)規(guī)范等方面出現(xiàn)缺陷或不足。”上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)療器械監(jiān)管專業(yè)主任蔣海洪一語道破。

第一屆醫(yī)療器械注冊核查要點與上市后監(jiān)管高峰論壇在昆明舉行。會上，長期負責醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的廣東省食品藥品監(jiān)督管理局行政許可處副處長楊光表示：“醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查，是產(chǎn)品上市的最后一道關(guān)口，決定著產(chǎn)品是否能夠注冊上市，也承擔著保證上市產(chǎn)品真實安全、穩(wěn)定可靠的質(zhì)量管理體系核查工作。質(zhì)量管理體系建設(shè)應(yīng)引起我國醫(yī)療器械企業(yè)的高度重視。”

注冊核查一次性通過，難!

醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查(以下簡稱“注冊核查”)的核心是通過對申請產(chǎn)品樣品的研制管理、倉儲管理、生產(chǎn)管理、檢驗管理、部門職責等情況的核查，延伸檢查企業(yè)的整體質(zhì)量體系建立與運行情況，從而判斷該企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系能否有效分析出并控制住產(chǎn)品風(fēng)險，進而得出企業(yè)申請產(chǎn)品樣品的真實性結(jié)論。

“就實際情況來看，醫(yī)療器械企業(yè)產(chǎn)品注冊核查的一次性通過率幾乎為零，即使像深圳邁瑞這樣的企業(yè)都沒有一次性通過的。”楊光感嘆說。

據(jù)介紹，2016年廣東省局完成了700多項第二類器械產(chǎn)品注冊核查，加上受國家食品藥品監(jiān)管總局委托完成的170項境內(nèi)第三類器械注冊核查，共完成870多項產(chǎn)品上市注冊核查工作。其中，一次就被完全否定的有10%，剩下的基本都要經(jīng)過“整改后復(fù)查”才能通過檢查。

上海市食品藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械注冊處處長林峰也表示，上海醫(yī)療器械注冊核查大都需要“整改后復(fù)查”，復(fù)查后符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄要求的所有相關(guān)項，才能準予注冊。最后極少數(shù)“未通過核查”的，技術(shù)審批部門提出不予注冊的審評意見。產(chǎn)品注冊不能一次性通過，需要整改后復(fù)查的企業(yè)應(yīng)當在6個月內(nèi)一次性向原核查部門提交復(fù)查申請及整改報告。這樣既浪費監(jiān)管資源，又耽誤產(chǎn)品上市的時間。

“關(guān)鍵項” 是關(guān)鍵

“2014年修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》實施后，原器械質(zhì)量管理體系考核改為了注冊質(zhì)量管理體系核查，要求更高了。”楊光介紹，基于注冊核查是醫(yī)療器械上市前質(zhì)量管理體系核查的最后一道關(guān)口，肩負真實性現(xiàn)場核查的重大責任，所以注冊核查對于醫(yī)療器械能否成功注冊上市具有一票否決權(quán)。

“即使其他注冊資料、注冊檢驗做得再好也無濟于事。”楊光強調(diào)說，被一票否決后，企業(yè)需要重新申報注冊，浪費了寶貴時間和注冊費用。尤其是上市時間，因為所有流程都要重新排隊。

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的4個指導(dǎo)原則均有200多項條款，其中大量加“*”號的關(guān)鍵項目如有一條不符合要求，就是“未通過檢查”;其他非關(guān)鍵項目允許有3~5項不符合要求，但審查建議結(jié)論為“整改后復(fù)查”。“這對于企業(yè)意味著不小的壓力。”楊光說。

據(jù)北京富樂科技副總經(jīng)理兼管理者代表介紹，該公司平均每年接受2次新產(chǎn)品注冊核查。“在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》中，對骨科材料有近300項條款要求，其中46項為關(guān)鍵項，每一條都要謹慎對待。一項不通過，這次申報注冊就前功盡棄了。”他表示，質(zhì)量管理體系出現(xiàn)的任何細小問題，即使是非關(guān)鍵項，都必須按要求整改，復(fù)查合格后才允許注冊，這樣勢必會對產(chǎn)品上市時間造成影響。

根據(jù)廣東近年來醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊核查工作的經(jīng)驗，可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)企業(yè)容易在以下方面出現(xiàn)問題：

一是條款理解上存在偏差，如不重視生產(chǎn)地址信息、環(huán)境監(jiān)測報告認可，技術(shù)要求沒有分出廠檢測和型式檢測等;

二是申報資料存在問題，如申報產(chǎn)品研制和生產(chǎn)地址不明確，申報產(chǎn)品尚未完成設(shè)計開發(fā)，不具備相應(yīng)生產(chǎn)條件，硬件存在嚴重缺陷等;

三是現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)不規(guī)范項，如質(zhì)量管理體系無法滿足產(chǎn)品風(fēng)險管理，對設(shè)計開發(fā)缺少有效控制，缺少實質(zhì)性研發(fā)活動等。

質(zhì)量管理要在“體系化”上下功夫

楊光表示：“為適應(yīng)監(jiān)管的嚴格要求，醫(yī)療器械企業(yè)必須延長管理鏈條。尤其是中小企業(yè)，如果疲于應(yīng)對日益提高的技術(shù)和經(jīng)營門檻，對質(zhì)量管理體系的重要性就容易認識不到位，疏于管理。體系出現(xiàn)問題，就意味著質(zhì)量存在隱患。企業(yè)對此必須重視。”

“如果是糾正硬件項目，整改施工所需時間較長;如果遇到關(guān)鍵項目缺陷，注冊核查就不可能通過;如果是文件準備、現(xiàn)場操作等軟性條款問題，糾正還比較容易。所以企業(yè)樹立正確科學(xué)的管理理念，培養(yǎng)優(yōu)秀的專職管理者代表，做好質(zhì)量管理體系建設(shè)才是治本之策。”楊光如是說。

北京市食品藥品監(jiān)管局于11月14日印發(fā)了《北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表管理制度(試行)》，要求從2018年1月1日起，北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實施管理者代表制度。明確界定管理者代表是指在醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中具有相應(yīng)專業(yè)背景或技術(shù)資格，以及相應(yīng)的工作經(jīng)驗，經(jīng)生產(chǎn)企業(yè)負責人授權(quán)，全面負責質(zhì)量管理體系有效運行的管理人員。而在此之前，廣東和上海已分別于2010年和2015年印發(fā)了關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表的管理辦法。

“不少初創(chuàng)企業(yè)只重視生產(chǎn)技術(shù)本身，而忽略了質(zhì)量管理體系的建立，缺少專業(yè)的質(zhì)量體系管理人員，管理體系漏洞百出。”上海微創(chuàng)醫(yī)療器械(集團)有限公司管理者代表認為，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置專職的管理者代表是非常有必要的，要由專業(yè)的人來做專業(yè)的事。管理者代表可以做好體系支撐文件的記錄，參與產(chǎn)品從研發(fā)、臨床、生產(chǎn)，一直到上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測、跟蹤隨訪、產(chǎn)品召回等全生命周期管理。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表應(yīng)該加強對法規(guī)、規(guī)范性文件的學(xué)習(xí)理解;監(jiān)管部門也應(yīng)加強監(jiān)管核查人員與企業(yè)的溝通交流，相互促進提高核查效率，加快醫(yī)療器械審批上市的速度。