前言

API在很多時候是影響制劑溶出的一個關鍵因素。FDA推薦的《QBD for ANDAs: An Examplefor Immediate Release Dosage Forms》中，采用人體生物等效性實驗評價了API粒徑對溶出、吸收的影響。此種方式難能可貴，但時間、金錢代價高昂。有沒有一種方法直接測定API的溶出，以判斷其是否為影響制劑溶出的關鍵因素？USP給出的方法是將API壓成薄片，連模具一起放入溶出杯，轉動，取樣，檢測，繪制曲線。

本文（USP39-1087固有溶出——旋轉漿碟法和固定漿碟法測試程序）討論了在給定溶劑介質中，固定暴露表面積藥片的溶出速率。本文中藥片指在測試中使用適當的壓力壓縮API得到的非崩解片。采用具有指定物理尺寸的單一表面積用于實驗。測定溶出速率可能是重要的，因為它可以預測潛在的生物利用度問題，也可用于表征制劑，如賦形劑或API。固有溶出用于研究用，未在個論中提及。

溶出速率通常表示為單位時間在溶出介質中出現的溶質的量（如，質量·秒-1），但溶出通量表示為每單位面積的速率（例如質量·cm-2·秒-1）。溶出通量，對于API，通常稱為固有溶出速率。溶出速率受固態性質如結晶狀態（包括多晶型物和溶劑合物）以及非結晶度的影響。許多方法可改變化學分子的物理化學性質，增加溶解度和溶出特性，包括使用共沉淀物和無定形固體分散體。雜質也可以顯著影響溶解特性。溶解特性還受外部因素的影響，如表面積，流體動力學和溶解介質性質（包括溶劑，表面活性劑，溫度，流體粘度，pH，緩沖液類型和強度）。

旋轉漿碟法和固定漿碟法測試程序是通用的，可以在各種測試條件下研究化合物的藥學方面的特性。兩種裝置共有的特征包括：

（1）適用于標準溶解測試工作站，并且使用模具保持藥片。

（2）將API壓成片，在試驗過程中不剝離、不脫落。

（3）表面積固定，已知幾何形狀和物理尺寸。

（4）模具在容器中的位置固定，降低流體動力學條件的變化。

兩種方法的區別是溶解介質流動的動力。旋轉漿碟法是模具旋轉，流體靜止；固定漿碟法是通過槳或其它攪拌裝置使介質流動。

1、試驗程序

旋轉漿碟法和固定漿碟法測試程序為：利用適宜的裝置壓片；將片和模具放入合適的介質中；調整合適的位置；測定。

壓片裝置通常由模具、上沖頭和下面板組成，下面板由鋼或其它材料制成，能壓成非崩解片，也可以是模具和兩個沖頭組成。壓成的藥片直徑0.2-1.5 cm。

2、壓片

將光滑的下表面板連接到模具的下方，或者使用適當的夾緊系統插入下沖頭。精確稱取一定量的API，放入模腔。將上沖頭放入模腔，在液壓機上以所需的壓力壓制粉末，得到非崩解片。15MPa，壓1分鐘，通常對于許多有機結晶化合物是足夠的。但是應當優化壓縮條件，避免形成毛細管。對于一個化合物，一旦優化，壓片參數需固定，以便于比較不同的樣品。

壓片時，晶型可能會改變。應該通過XRD或其它技術來進行確認。拆下表面板或下沖頭。在表面上吹壓縮空氣或氮氣，除去藥片表面的松散粉末。

3、溶出介質

溶出介質是重要的考慮因素。只要有可能，應滿足漏槽條件，以避免因溶液接近飽和而降低溶出速率。通常在水的介質中進行。為了接近體內條件，可以在37℃的生理pH范圍內測量。在可能的情況下，采用測定固有溶解度的相同條件。水應在脫氣后立即使用，避免在片或模具表面形成氣泡。

介質溫度和pH需控制，特別是對可電離的化合物和鹽。對于后者，溶出速率可能強烈依賴于pH，緩沖液物質和濃度。實驗中的一個簡化假設是片子表面處的pH與本體溶出介質相同。對于不可電離的化合物，這是相對簡單的，因為溶出速率無顯著依賴于pH。對于酸和堿，片子表面處和附近的pH可能改變。在這些條件下，由于溶質的自身緩沖能力，片子表面的pH可能與本體溶出介質不同。為了評估固有溶出，應選擇合適條件以消除溶質緩沖、溶液pH的改變和在片子表面沉淀其它固體的影響。對于弱酸，溶出介質的pH應為1-2 pH單位低于API的pKa。對于弱堿，介質的pH應比API的pKa高1-2個pH單位。

4、裝置

旋轉漿碟法——包括沖頭、一套有螺絲釘的鋼制模具。模具的底部具有三個螺孔，用于固定表面拋光的圓盤。模具的空腔用來裝入一定量的API，插入沖頭，壓片。實驗裝置如圖1。

將模具組件連接到軸上。定位，使模具組件浸入到溶解介質中（圖2），藥片的一個表面暴露在空腔的下面，暴露的表面距離容器底部不小于1.0cm，并且水平。模具組件旋轉時擺動最小，不允許在片子或模具表面上形成氣泡。

實驗參數（僅供參考）：

1)       API量<500 mg；

2)       壓力：1000/2000 psi，1-2 min；

3)       轉速：60-500 rpm(優選300rpm)；

4)       距溶出杯底部的距離：不低于1.0 cm；

5)       介質體積：225-900 ml；

6)       模具直徑：0.1-1.0 cm。

固定漿碟法——裝置見圖3和圖4.

溶出速率取決于旋轉速度和精確的流體動力學。采樣間隔由溶出速度決定（參見旋轉槳碟）。計算各時間點的累積溶出度。

5、數據分析與解釋

計算累積溶出度，繪制溶出曲線。對溶出曲線的初始線性區域中的數據點進行線性回歸分析。該斜率即溶出速率（質量·秒-1）。

累積溶出度與時間的曲線可能有曲率。當發生這種情況時，僅使用輪廓的初始線性部分來確定溶出速率。濃度對時間數據的向上曲率（正二階導數）通常表示系統的實驗問題，可能藥片有破裂、脫層或崩解。溶出曲線的向下（負二次導數）曲率通常指示藥片晶型轉變或表面處的介質飽和。通常熱力學較不穩定的晶型轉化為更穩定形式，包括從無定形轉化為結晶或從無水轉化為水合物，或轉化為相應的游離酸或游離堿或鹽。如果出現這種曲率，可以通過XRD或類似技術檢查是否存在轉晶。

恒定表面積溶出速率以質量·sec -1為單位，溶解通量以質量·cm-2·sec-1為單位。通過將溶出速率除以藥片的表面積來計算溶解通量。測試條件，包括裝置、旋轉速度、溫度、緩沖液、pH和離子強度也應該記錄下來。

固有溶出率壓片機

目前固有溶出率的研究主要用于藥物不同晶型、難溶性藥物、生物藥劑學分類等方面。固有溶出率在藥物分類方面可以提供一種方便簡單的方法，且壓片時的壓力，溶出介質的體積，模具的位置對溶出率的測定沒有顯著的影響。因此是一種相對穩定的溶出度研究方法。