密度是粉體（顆粒）關(guān)鍵特性之一，它被廣泛用于評(píng)價(jià)顆粒流動(dòng)性、可壓（縮）性，其對(duì)于藥物制劑工業(yè)生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都有顯著影響。例如，早期的產(chǎn)品批量設(shè)計(jì)、設(shè)備選型及配件等取決于藥物顆粒的密度；在生產(chǎn)特定規(guī)格的藥品時(shí)，如何選擇適當(dāng)型號(hào)的膠囊填充計(jì)量盤和計(jì)量針以及壓片機(jī)填充導(dǎo)軌，也與藥物顆粒的密度緊密相關(guān)；粉體顆粒的密度對(duì)壓片和干法制粒等工藝的可壓性、硬度等指標(biāo)有關(guān)鍵影響；最后在工藝設(shè)計(jì)時(shí)，特別需要重視不同原輔料、顆粒粉體間的密度差異，以免造成混合不均勻、顆粒分層等質(zhì)量缺陷。因此制藥行業(yè)對(duì)于粉體”密度”的研究需要鞭辟入里。

中學(xué)物理告訴我們，密度是對(duì)特定體積內(nèi)的質(zhì)量的度量，可以用符號(hào)ρ表示，國際單位制和中國法定計(jì)量單位中，密度的單位為kg/m³。密度等于物體的質(zhì)量除以體積，表示某種物質(zhì)的質(zhì)量與體積的比值。密度是物質(zhì)的特性之一，每種物質(zhì)都有一定的密度，不同物質(zhì)的密度一般不同，因此可以也用來鑒別物質(zhì)。測(cè)量一個(gè)規(guī)則的剛性物質(zhì)的密度是相對(duì)簡(jiǎn)單的，但是如何測(cè)量一個(gè)不規(guī)則物質(zhì)的密度在以往卻相當(dāng)有挑戰(zhàn)性。中學(xué)物理教材中，阿基米德將耶羅二世的皇冠浸入水中，通過排水體積成功測(cè)量了金的密度?，F(xiàn)如今我們把這種方法稱為密度測(cè)量法，它仍舊適用于無空隙物體和有孔隙物體的密度測(cè)量。只是現(xiàn)在的密度測(cè)量技術(shù)的置換媒介可以是氣體、液體或細(xì)粉。

那么為何會(huì)需要不同的置換媒介呢？這是因?yàn)樵S多物質(zhì)的結(jié)構(gòu)內(nèi)部都有裂縫、空隙和曲折孔道，因此產(chǎn)生了不同定義的“密度”，每一種“密度”都需要用不同的技術(shù)進(jìn)行測(cè)量。第一種密度測(cè)量技術(shù)僅僅測(cè)量樣品體積（不考慮固體內(nèi)部的孔隙）；第二種密度測(cè)量技術(shù)要考慮樣品內(nèi)部的孔隙（包括開孔和閉孔）；第三種密度測(cè)量技術(shù)不僅考慮到樣品內(nèi)部的孔隙，還考慮到了樣品間的縫隙，可以理解為是純固相。

在制藥行業(yè)中，我們就經(jīng)常接觸到被冠以各種前綴的“密度”們，下面就讓作者帶著大家逐一揭開她們的神秘面紗吧。

絕對(duì)密度（Absolute density）

絕對(duì)密度也稱為真實(shí)密度、表觀密度或骨架密度，它不包含散裝樣品內(nèi)的孔隙、樣品間的縫隙，即可視為純固相樣品的密度。截至目前，通過使用水或其他液體浸入樣品孔隙的方式排空孔隙所占的體積，從而得到樣品的絕對(duì)體積，進(jìn)而計(jì)算出其絕對(duì)密度。有的時(shí)候，為了促使液體充滿孔隙，會(huì)將被測(cè)量物放置在液體里煮沸，或者在浸入液體前對(duì)被測(cè)量物抽真空。然而，由于表面張力效應(yīng)以及孔隙內(nèi)截留氣體的抵抗，細(xì)孔難以被液體充滿。

因?yàn)橐后w密度測(cè)量技術(shù)的弊端，目前行業(yè)內(nèi)有氦氣（或其他氣體）密度計(jì)，與液體密度計(jì)相比氣體密度計(jì)更加簡(jiǎn)易、快速、精確且可重復(fù)測(cè)試。氣體密度計(jì)測(cè)量物質(zhì)密度是一種非破壞性的技術(shù)，使用氣體置換來精確測(cè)量物體真實(shí)體積，使其成為測(cè)量物體真實(shí)密度的理想方法。使用氦氣密度計(jì)，我們只需將一個(gè)已知重量的樣品密封在樣品室中，保持恒溫。然后氦氣被加入到系統(tǒng)中，氦氣密度計(jì)樣品室中的壓力達(dá)到平衡。由于氦是一種小分子，它能夠滲透到樣品的孔隙中。然后將樣品室的氦氣釋放到擴(kuò)展室，壓力再度達(dá)到平衡，用該平衡壓力與氣體定律計(jì)算樣品的體積。最后從系統(tǒng)中把壓力釋放出來，并取出樣品。因此，用氦氣密度計(jì)測(cè)量得到的物體的絕對(duì)密度也被簡(jiǎn)稱為“氦密度”。

包合密度（Envelope density）

包合密度（有時(shí)稱為散裝密度，小編認(rèn)為不是很準(zhǔn)確）是體積測(cè)量時(shí)多孔物體的孔隙體積也包括在內(nèi)時(shí)測(cè)量所得的密度。即，在考慮樣品體積時(shí)，想象著有一層薄膜緊密覆蓋于樣品表面，這層薄膜包裹著的體積也就是“包合體積”。

包合密度計(jì)通過干粉置換法測(cè)量物體的包合體積，該種干粉是粒度均勻的剛性球體，具有優(yōu)異的流動(dòng)性，能夠緊密的包裹住被測(cè)量物體，且不與被測(cè)物發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)；且由于該干粉粒徑足夠小，它們可以確保緊密的團(tuán)聚在被測(cè)量物體表面且不浸入物體內(nèi)的孔隙。因此，此法也不損傷或污染被測(cè)量物體，且測(cè)量較為迅速、簡(jiǎn)易。

放置干粉的樣品室是一個(gè)精密的圓柱體，樣品室中有一根活塞進(jìn)行壓縮，壓縮力可以設(shè)定并重復(fù)；在樣品室中先只使用干粉進(jìn)行壓縮，得到零容積基線；然后將被測(cè)量物體和干粉一起放置于樣品室中，重復(fù)上述壓縮操作，可以得到活塞位移距離，再根據(jù)樣品室的底面積（圓柱體圓形底面）可計(jì)算得到被測(cè)量物體的包合體積。最后，輕輕搖晃和除塵后，可以移除樣品表面包合的干粉，因而樣品可以恢復(fù)原樣并重復(fù)測(cè)試。樣品室可根據(jù)被測(cè)量物體大小的不同選擇不同尺寸以適應(yīng)測(cè)量需要。

多孔物體的包合密度比其絕對(duì)密度要小；對(duì)于無孔隙物體，其包合密度等于其絕對(duì)密度。因此通過測(cè)量同一物體的絕對(duì)密度和包合密度，可以計(jì)算其總孔隙率。

堆密度（Bulk density）&振實(shí)密度（Tap density）

中國藥典2020版四部通則0993中專門介紹了堆密度和振實(shí)密度測(cè)定法。根據(jù)藥典定義，堆密度即藥物或輔料粉體在松散狀態(tài)下的填充密度。松散狀態(tài)是指將粉末樣品在無壓縮力的作用下傾入某一容器中形成的狀態(tài)。堆密度是粉體樣品自然地充填規(guī)定容器時(shí)，單位體積粉體的質(zhì)量。堆密度測(cè)定值受樣品的制備、處理和貯藏的影響，即與處置過程相關(guān)。顆粒的排列不同可導(dǎo)致堆密度在一定范圍內(nèi)變化，即便是輕微的排列變化都可能影響堆密度的值。因此，堆密度測(cè)定結(jié)果重現(xiàn)性不高，報(bào)告堆密度時(shí)應(yīng)注明測(cè)定條件。堆密度可通過測(cè)量過篩后一定質(zhì)量的粉末樣品在量筒中的體積來確定（第一法），或使用專用的體積計(jì)進(jìn)行測(cè)定（第二法），也可通過測(cè)定過篩后充滿具有一定容積容器的粉末樣品的質(zhì)量（第三法）來確定。

振實(shí)密度是指粉末在振實(shí)狀態(tài)下的填充密度。振實(shí)狀態(tài)是將容器中的粉末樣品在某一特定頻率下，向下振敲直到體積不再變化時(shí)粉體柱的狀態(tài)。機(jī)械振動(dòng)是通過上提量筒或量杯并使其在重力作用下自由下落一段固定的距離實(shí)現(xiàn)的。振實(shí)密度可通過測(cè)定固定質(zhì)量樣品的振實(shí)體積（第一法和第二法）或測(cè)定樣品在已知容積量器中振實(shí)后的質(zhì)量（第三法）求得。

粉末粒子間相互作用不僅影響粉末的堆積性質(zhì)，還影響粉末的流動(dòng)性。因此，堆密度和振實(shí)密度的差異，能夠有效評(píng)估粉末粒子間相互作用的相對(duì)重要性，也常用作粉末流動(dòng)能力參數(shù)，如壓縮性指數(shù)或豪斯納比率。

通過上述介紹，相信我們能夠在今后的產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化中對(duì)顆粒密度有更加深入的認(rèn)知，并結(jié)合專業(yè)的檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行分析檢測(cè)，幫助各位制藥行業(yè)的從業(yè)人員“玩轉(zhuǎn)”顆粒“密度”。