本文于國際首次提出“循證生物材料研究”的概念、理論，及開展相關研究實踐的方法, 對生物材料研究的方法學體系進行了重要補充和完善，將有效提高生物材料領域研究數據的利用率，縮短生物材料從實驗室研究到臨床轉化的周期，引領生物材料研究進入到遵循科學證據的循證研究時代。

01、研究內容簡介

l 什么是“循證生物材料研究”？

循證生物材料研究是指為解答生物材料研究中的科學問題，采用以系統評價為代表的循證研究方法，生成證據，并對證據質量予以評價，從而為相關生物材料研究、開發、應用和轉化決策提供科學參考依據的研究。

圖1循證生物材料研究（圖形摘要）

l 為什么要提出“循證生物材料研究”的概念、理論和實踐？

生物材料研究的本質和初衷是去解答科學問題和解決尚未滿足的臨床需求。現代科學技術的發展推動了生物材料研究不斷蓬勃向前。隨著出版物數量逐年增加，大量的生物材料研究數據被公開發表，如何利用這些研究數據，將其轉化為有助于解決特定科學問題的證據？收集到的臨床前和臨床研究數據如何更有效地支持基于創新生物材料產品或療法的臨床轉化？我們亟需一種新的方法體系，來系統地總結、評價已有相關實驗數據，并基于科學方法將其轉化為決策證據，以科學地指導生物材料基礎、應用和轉化研究，從而提高生物材料從研究到醫療產品轉化的質量和效率。基于以上原因，四川大學醫療器械監管科學研究院和蘭州大學循證醫學研究所研究團隊，聯合四川大學華西醫院中國循證醫學中心以及中美生物材料界多位頂尖專家，首次在生物材料領域提出循證生物材料研究的概念、理論和實踐。

圖2  生物材料轉化的路線圖

l  “循證生物材料研究”的基礎是什么？

循證生物材料研究是將已經發展成熟的循證思想和方法從醫學研究領域擴展到生物材料研究領域，是循證思維范式和循證研究在醫學研究領域之外的又一次擴展。

循證醫學誕生于20世紀90年代，是醫學科學自我反思的結果。通過反思其經由科學實驗獲得的若干臨床證據的有效性，循證醫學致力于為患者提供最佳的臨床證據。獲取最佳證據是實踐循證醫學的重要環節，證據分級體系是幫助決策者科學評估其所獲取最佳證據的可信度，從而做出科學決策推薦的必要工具。自循證醫學問世以來，不同國家及組織機構不斷地探索證據水平分級的方法。最初，以1986年David Sackett提出的證據五分法為代表的證據分級方法，主要關注研究設計，以隨機對照試驗為最高質量證據。隨后推出的證據分級系統在研究設計的基礎上考慮了精確性和一致性，以系統評價/Meta分析作為最高級別的證據，主要代表有英國牛津大學循證醫學中心（Oxford Center for Evidence-based Medicine, OCEBM）2001年推出的OCEBM標準。美國紐約州立大學下州醫學中心（Medical Center of State university of New York）也推出證據金字塔（圖3），首次將動物研究和體外研究納入證據分級系統，拓展了證據范疇。該分級體系中系統評價/Meta分析同樣被認為是級別最高的證據。

系統評價是一種重要的二次研究方法。第五版《流行病學詞典》對其定義為：“運用減少偏倚的策略，嚴格評價和綜合針對某一具體問題的所有相關研究”。Meta分析是對數據進行整合的一種統計學方法。Meta分析可能、但不一定是系統評價的一部分，僅當納入的研究具有足夠的同質性時，才可使用Meta分析來合并不同研究之間的數據，以實現研究結果的定量綜合。通過應用Meta分析，可以增加樣本量，減少因隨機誤差引起的結果差異，增加效應量估計精度，提高統計分析效率。運用了Meta分析的系統評價為定量系統評價，反之為定性系統評價。系統評價運用系統、透明的方法全面收集和篩選針對同一問題的所有原始研究、嚴格評價納入研究的內部真實性與外部真實性，是從海量文獻中篩選真實科學信息的有效途徑，也是了解同行研究進展的最佳手段。高質量的系統評價是醫療衛生保健決策的最佳證據來源。

圖3  證據金字塔

l 如何開展“循證生物材料研究”?

開展循證生物材料研究，具體包括兩個步驟：一是針對特定研究問題制作系統評價，生產證據；二是對證據質量進行分級，根據分級結果決定研究或轉化的方向。

如圖4所示，系統評價的制作實踐包括九個步驟：1）形成具體的研究問題；2）確定研究納入與排除標準；3）實施系統全面的文獻檢索；4）篩選符合納入標準的文獻；5）選擇合適的工具評價納入文獻的偏倚風險；6）提取相關信息；7）定量或定性綜合數據；8）報告和解釋結果；9）定期更新系統評價。

圖4 系統評價制作過程和方法

如圖5所示，對系統評價證據質量進行分級，是解讀和評估其結果的關鍵，經過質量分級的系統評價證據將最終指導生物材料研究和轉化的進程。不同于系統評價僅對納入原始研究的偏倚風險進行評估，證據質量分級是對系統評價報告的結局指標的可信程度進行評價。以目前廣泛應用的GRADE為例，主要從五個降低證據質量的因素（偏倚風險，不一致性，間接性，不精確性，發表偏倚）和三個提高證據質量的因素（大效應量，存在劑量-效應關系，負偏倚）出發考慮，將證據質量分為高，中，低，極低。當系統評價結果為陽性時（干預措施有效），證據質量越高，則對研究結果進行轉化越有信心。即當證據質量為高或者中時，則建議可以進行下一階段的研究或者開展臨床轉化；當證據質量為低或者極低時，則建議開展高質量的研究進一步確證結果。當系統評價結果為陰性時（干預措施無效），證據質量越高，則越確信不應該對研究結果進行轉化。即當證據質量為高或者中時，則建議不應該基于現有研究結果開展下一階段的研究或者進行臨床轉化；當證據質量為低或者極低時，則建議開展高質量的研究進一步確證結果。

圖5 系統評價證據質量分級指導生物材料研究和轉化

l 開展“循證生物材料研究”所面臨的機遇和挑戰？

以系統評價為核心的循證研究工具和方法在臨床醫學研究領域的廣泛應用中，已經形成了完整的方法學體系，一系列的方法學指南被發表，旨在確保其實施過程的嚴謹性。生物材料研究領域，因其區別于醫學研究的特點，如何在該領域科學地實施系統評價的制作過程仍需要探索，如基于體外研究的系統評價，尚缺乏國際公認的偏倚風險評價工具；基于動物實驗和/或體外實驗的系統評價，尚缺乏國際公認的報告規范等。

生物材料醫療產品研發和轉化是一個多階段的復雜研究過程，涉及多種研究手段包括體外研究，動物實驗以及臨床評價等，但尚未建立國際公認的生物材料研究方法學體系。正如循證醫學是在臨床流行病學方法學體系發展完善的基礎上產生，因此，建立完善的生物材料研究方法學體系是在該領域更好地實踐循證方法的基礎。完善的生物材料研究方法學體系包括：1）嚴謹、科學的試驗/實驗設計方法與實施標準；2）規范化報告研究過程和結果的報告指南；3）其他降低/避免研究結果偏倚的方法，如研究方案的預先注冊制度等。在完善的方法學體系的指導下開展生物材料研究是確保研究結果真實性和可靠性，以促進生物材料的研發和臨床轉化的重要前提，也是提高研究的透明性和可重復性的重要手段。