一、前言

隨著科學技術的不斷發展，藥品生產條件在持續改善，已上市產品也應當在動態變更中不斷完善。藥品上市許可持有人（下文簡稱持有人）是藥品上市后變更管理的責任主體，應當按照藥品監管法律法規和藥品生產質量管理規范等有關要求建立藥品上市后變更控制體系；根據國家藥品監督管理局有關技術指導原則和國際人用藥注冊協調組織（ICH）有關技術指南制定實施持有人內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，結合產品特點，經充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類別。監管機構鼓勵已上市產品在動態變更中能夠融入更多的新技術、新設備、新工藝，在動態變更中不斷完善已上市產品的質量控制體系，以實現患者風險最小化，獲益最大化。

新修訂的《藥品管理法》對持有人提出了更多要求，持有人需要不斷提升質量管理、風險防控及責任賠償等能力，只有這樣才能在日益激烈的競爭中脫穎而出，才能更好地管理好已上市產品質量。2020年7月1日新實施的《藥品注冊管理辦法》明確了持有人在變更研究中的主體責任，其中第七十六條規定：持有人應當主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理。新版《藥品注冊管理辦法》要求持有人持續關注已上市產品的處方工藝、質量標準及穩定性趨勢等，主動淘汰落后的產能，更新不符合現行技術要求的質量標準等，做好已上市產品的變更管理。故新形勢下，持有人在已上市藥品的變更管理中責任重大，負有主體責任。

二、持有人在已上市化學藥品變更管理中的職責

筆者結合自己的以往經驗，對上市后產品典型的變更事項進行簡單梳理，并結合案例進行分析，探討持有人在各變更事項中的職責。本文主要針對重大變更事項進行討論分析，文章內容僅代表個人觀點。

2.1 處方工藝變更

由于技術進步、設備提升、藥典及標準提高等原因，絕大多數制藥企業都會對最初批準的處方工藝進行變更，這已成為行業的普遍行為。下面結合案例分析來探討處方工藝變更中持有人的主體責任。

案例：活性炭作為除熱原的有效手段，曾在我國注射劑生產中廣泛使用，但是該工藝有明顯的缺點，如活性炭中的可溶性雜質進入藥液而無法去除，生產車間潔凈區和空調凈化系統容易被污染等，目前已普遍被制藥工業發達國家淘汰。2020年11月30日，藥審中心發布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，建議注射劑生產中不使用活性炭。因此，持有人應主動檢查自己所持有注射劑品種的處方工藝中是否還在使用活性炭，如是，建議持有人將處方中的活性炭去除，同時為有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產過程等的控制。針對以上變更事項，及時提出補充申請，以更好保證產品質量。

2.2 質量標準變更

各國藥典標準及ICH指導原則在不斷更新，一些老品種當時獲批的質量標準很可能已經不符合現行的技術要求。建議持有人主動追蹤最新的技術要求及現行版各國藥典的規定，當已上市產品已不符合最新的技術要求時，持有人應及時開展相關研究，并及時更新質量標準，持續保證產品質量。而現實情況是，很多持有人并沒有主體責任意識，很少會主動更新陳舊的質量標準，除非監管機構要求持有人去完善相關品種的質量標準。下面結合案例分析來探討質量標準變更中持有人的主體責任。

案例：蒙脫石，《中國藥典》2015年版中蒙脫石吸附力檢查方法是以硫酸士的寧為標志物，因其屬于A類劇毒物質，且國內尚無生產，長期依賴于進口，該物質對環境造成污染并存在很大的安全隱患；新版藥典已修訂為采用三氯六氨合鈷（Ⅲ）替代硫酸士的寧作為標志物，具有無毒、廉價、易得的優點。隨著中國藥典2020年版的頒布實施，持有人應主動進行相關分析方法的變更，按照變更指導原則的要求開展變更研究。

2.3 包材變更

隨著認知的不斷深入，部分已上市產品的包裝材料可能在保護性、功能性及密封性等方面存在問題，持有人應當對存在問題的產品開展風險評估，根據評估研究結果決定是否需要進行包材的變更研究，以保證產品質量持續符合要求。下面結合案例分析來探討包材變更中持有人的主體責任。

案例：某注射液，pH為堿性，對玻璃材質的要求比較苛刻，美國藥典建議保存在單劑量玻璃或塑料容器中，玻璃容器最好是I型玻璃 (即中性硼硅玻璃)。鈉鈣玻璃容器難以耐受該注射液。已有證據顯示，即使采用中性硼硅玻璃，如果玻璃容器生產工藝控制不佳，仍可能不適用于該堿性注射液。美國上市的采用玻璃容器包裝的同品種均為中性硼硅玻璃，但是也屢因藥瓶內檢出顆粒物出現多起召回事件。早期受國內包裝材料工業發展和成本因素的制約，大量國產注射劑使用了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質的包裝，這些包裝材料在許多國家都是不允許用于注射劑等高風險制劑的，低劣的包裝可能影響藥品質量，甚至會給臨床使用帶來風險。另外，根據國家局《藥品包裝用材料、容器管理辦法》和國家經貿委第32號令《淘汰落后生產能力、工藝和產品的目錄》（2002年6月2日公布，2002年7月1日起施行）的規定，安瓿包裝粉針劑屬于原國家局明令淘汰產品。

針對上述情形，持有人應主動開展包材迭代變更工作。

2.4 規格變更

藥品規格的確定必須符合科學性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規格應當根據藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。目前已上市品種中有些規格不合理產品，這些品種是基于當時的認知獲批的，對于該類品種的變更研究需謹慎處理。下面結合案例分析來探討規格變更中持有人的主體責任。

案例：某藥品申請新增0.25g規格，但是原研及同品種說明書顯示成人單次劑量為0.5g，擬新增規格低于成人最小單次給藥劑量的要求，不符合現行的技術要求。持有人針對該規格變更事項做了大量的研究，最終可能會因立題不合理問題造成時間和成本的浪費。所以，持有人在做變更研究前，首先應對規格的立題合理性進行評估，要及時停止立題不合理的變更研究項目，避免時間和成本的浪費。

2.5 貯藏條件變更

貯藏條件變更一般為重大變更。仿制藥的貯藏條件應參考參比制劑制定，穩定性應不低于參比制劑。若貯藏條件發生變更，應提供充分的變更依據。下面結合案例分析來探討貯藏條件變更中持有人的主體責任。

案例：某注射劑由“密閉，不超過25℃保存”變更為“密閉，陰涼處保存”。國內已上市同品種的貯藏條件為“密閉，不超過25℃保存”，參比制劑貯藏條件為“室溫保存”，擬定的貯藏條件較已上市同品種及參比制劑均更加嚴苛。該變更事項在一定程度上反映出產品的質量和穩定性可能低于已上市同品種和參比制劑。持有人應確定品種的處方工藝是否合理或所使用的原輔料及內包材是否存在質量缺陷，全面分析產品穩定性差的根本原因，而不能因為產品自身穩定性問題而降低貯藏條件的要求。如存在其他質量缺陷應及時進行變更研究，以更好保證產品質量。

三、小結

獲得上市批準的藥品并不是一勞永逸的，科學技術在不斷進步，人類認知在不斷深入，已上市藥品也應在動態管理中不斷提升產品質量。持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，為更好地做好已上市產品的變更管理，要加強學習，主動提升變更管理能力和水平以及自身的研發能力和生產能力，更好地保障產品質量，持續提高創新水平，不斷提高產品競爭力。

正文所列舉的變更事項并不能涵蓋已上市化學藥品變更的所有情況，持有人應根據品種的實際情況，做到具體問題具體分析。針對變更管理的具體細則詳見《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，同時也可以考慮參照ICH Q12中的變更管理工具主動對已上市藥品進行持續改進和創新。

[參考文獻]

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