藥物治療是心衰治療的基石。心衰的藥物治療近幾年發展迅速，幾種重要的新藥已經成功推向市場并得到了廣泛應用，但只有少數的心衰治療器械得到了FDA批準。雖然藥物治療降低了心衰死亡率和住院率，但藥物治療無法真正阻擋心衰進程和解決重大殘余風險。許多心衰患者生活質量仍然較差。因此，基于器械的心衰治療仍存在較大空間。

 

2022年2月1日至2日在紐約舉辦了首屆“心衰治療技術大會”。會議回顧了基于藥物和器械的最新療法，并討論了心衰的診斷、管理策略和未來的療法。本次心力衰竭治療會議的亮點之一是“Shark-Tank”創新競賽，7家初創公司展示了他們的對于心衰器械治療的最新嘗試。

 

01Audicor遠程病人監護系統

 

根據指南指導的藥物治療調整和心衰再住院預防是心衰患者管理的關鍵目標。心衰患者的遠程監控為醫生和患者提供了解決這兩個問題的機會。在COVID-19世界范圍大流行的今天，慢性心衰病人的遠程居家監控得到廣泛關注。目前，臨床上使用的心衰病人遠程管理設備如CardioMEMS和Boston Scientific HeartLogic等，雖然對心衰患者再住院預防起到積極作用，但由于其價格昂貴而且有創，并未得到廣泛使用。

 

Audicor RPM是一種用于遠程心衰患者監測的無創系統，可在家中使用。Audicor RPM最近獲得FDA“突破性醫療器械”的認定。心臟聲學生物標志物（CAB）通過大型臨床數據庫上開發的機器學習算法，從數十個同時記錄的心電圖和心音數據中自動生成。Audicor RPM的心衰管理就是基于此類心臟聲學生物標志物，最相關標志物如心臟電-機械激動時間（EMAT，QRS波起點至第一心音峰強度點）和第三心音(S3)強度。EAMT在左心室收縮功能受損患者中延長，并與左室內壓變化速率相關。當EAMT比例超過心動周期（EMATc）＞15%時，與左室功能障礙顯著相關[1]。S3是心力衰竭伴呼吸困難惡化的特異性標志物，也是不良臨床結果（如心力衰竭進展）的獨立預測因子[2]。

 

 

最近的一項隨機對照實驗顯示[3]，基于Audicor EMAT和S3指導的心衰管理與基于癥狀的心衰管理相比，Audicor指導下的患者主要終點事件減少（43：61，P＜0.001）。

 

 

新型的Audicor RPM是一種手持設備，與之前的Audicor設備使用相同的商用算法和等效信號采集技術，從胸部(V4)的單個位置獲取心臟聲學和電信號。該設備可連接到互聯網進行Audicor云分析，產生供臨床醫生查看的CAB趨勢，并根據固定測量閾值自動發出心衰失代償風險警報。閾值可以根據每位患者的心音個體化設置。心衰惡化的早期識別可以及時對藥物進行干預和調整，從而防止再次入院。

 

02用于優化心力衰竭管理的新型無創

生物傳感器和人工智能算法

 

心衰患者的血流動力學監測對心衰患者管理具有重要地位，但臨床標準側重于患者癥狀，難以識別以心內充盈壓升高（如肺毛細血管楔壓）為特征的無癥狀血流動力學充血。

 

迄今為止，FDA批準用于心衰患者門診血流動力學監測的設備只有1種。雖然該設備可以降低心衰患者住院率，但由于其價格昂貴和永久性的有創植入只有極少部分患者使用該設備[4]。

 

Cardiosense,Inc公司正在開發一種無創心臟監測平臺。該平臺通過分析由可穿戴設備CardioTag捕獲的心電圖和光電容積脈搏波信號，以無創估計血流動力學參數，主要側重評估PCWP的變化。Cardiosense檢測平臺獲得FDA“突破性醫療器械”認定，并用于LVEF＜40%的NYHA Ⅲ或Ⅳ級患者居家無創測量PCWP。

 

在20名心衰患者的概念驗證研究中，每位患者在接受右心導管介入和血管擴張劑的情況下分析CardioTag的有效性。CardioTag在右心導管介入和血管擴張劑激發期間獲得信號，通過分析CardioTag信號改變，建立回歸模型估計PCWP變化。結果發現回歸模型可以準確估計PCWP變化（均方根誤差=2.9mmHg；R2=0.95）[5]。

 

 

Cardiosense監測平臺由CardioTag和機器學習技術組成，為心衰的血流動力學監測提供了無創的選擇，未來可以更廣泛的應用于心衰人群中。

 

03永久性右側內臟神經消融術

 

心衰患者血容量調節能力受損。特別在運動時，交感神經的興奮促進血液重分布，增加循環血容量，即使微弱的改變，也可能促進心衰患者肺和左側心臟充盈壓力的突然升高，引起相應運動不耐受癥狀。改善左側心臟充盈壓力可提升心衰患者的運動能力、生活質量，并降低相關心血管疾病發病率。

 

外周血管床和中央血管床之間的血液流動是左側充盈壓力改變的主要因素。內臟血管床是外周血管床的重要組分，具有高度順應性。臨床前研究和臨床研究均支持交感神經系統可通過調節內臟大神經影響內臟床的容量和順應性。心衰時，內臟大神經刺激導致心臟前負荷和中心血管壓力迅速增加[6]。目前的臨床研究證實，阻斷內臟大神經可以降低PCWP，改善患者心輸出量和運動能力[7, 8]。永久性的消融內臟大神經在頑固性腹痛患者中具有良好的耐受性和長期安全性。

 

根據這些理論，研究者新開發出一種微創、經靜脈、永久性去除右側內臟大神經的手術。這項手術主要用于容量管理治療，相關試驗正在進行中。試驗招募了11名HFpEF患者，這些患者NYHA分級為Ⅱ或Ⅲ級，LVEF≥50%，靜息時PCWP升高15mmHg或運動時PCWP升高25mmHg。Axon消融系統臨時部署在右側GSN附近的血管內為導管提供射頻能量（右股靜脈進入上腔靜脈，并通過奇靜脈逆行進入第10和第11胸椎水平）。患者在基線以及干預后1個月、3個月、6個月和12個月接受評估。迄今為止的累積證據支持內臟大神經消融的安全性和有效性。

 

 

04可植入同步膈肌刺激治療系統

 

心臟再同步化治療指征要求較高，對于部分應用指南藥物最大耐受劑量仍存在心衰癥狀的患者，亟需器械輔助改善患者癥狀，提升這部分患者生存質量[9]。同步膈肌刺激（SDS）被FDA認定為“突破性醫療器械”，可以改善有癥狀的HFrEF患者心臟功能、癥狀和最終臨床結果。

 

心內壓升高是心力衰竭的標志，也是疾病進展和運動能力受限的關鍵病理因素。心臟壓力升高的程度取決于前負荷、后負荷和心包約束。心包約束心臟，約束程度由心包結構本身和胸內壓決定。SDS通過刺激膈肌收縮調節胸內壓時間變化，減少心包約束，從而改善心臟充盈并減少后負荷。在心動周期正確時間刺激膈肌后  ，可以同步改善心臟充盈和心臟收縮性能。此外，由于刺激的是Ⅰ型膈肌纖維，相應的膈肌“抽搐”雖然可能會產生臨床影響，但并不影響患者呼吸，患者也感知不到[10, 11]。

 

臨床前研究和臨床研究已經驗證SDS理念。一項小型隨機交叉試驗證實，與單獨的CRT治療相比，3周的膈肌起搏改善了患者的呼吸困難、運動能力和左心室射血分數(LVEF)，并且LVEF的改善持續長達1年[12]。

 

目前開發出一種可植入的SDS治療系統，該系統通過微創植入可在門診完成。該系統由一個可植入的脈沖發生器、適用于膈下放置的刺激/傳感導線和一個定制的手術輸送工具組成，整個過程通過腹腔鏡手術完成。SDS治療系統的的首次人體實驗招募了15名有HFrEF癥狀、NYHA Ⅱ/Ⅲ級和缺血性心臟病的男性。12個月的隨訪中，所有患者均有顯著改善，沒有發生植入程序或SDS相關的不良事件，患者沒有感覺到持續的膈肌刺激。在80%同步水平的SDS治療亞組中，LVEF變化具有統計學意義（中位數：28% [IQR:23%-40%] vs 34% [IQR:34%-38%]; P=0.005)。

 

令人鼓舞的臨床前和首次人類研究結果表明，SDS 是一種很有前景的新型長期治療概念，但后續需要在隨機臨床試驗中得到驗證。

 

 

05心肺神經刺激系統

 

目前針對急性失代償性心力衰竭的治療方法幾十年來一直保持不變，并且在患者安全和臨床有效性方面存在局限性。心血管系統富含交感神經和副交感神經纖維。動物實驗提示在靠近心臟的地方激活這些神經可以產生局部效應，不會產生常見的藥物如正性肌力藥所帶來的全身性后果[13, 14]。

 

心肺神經刺激(CPNSTM)系統(Cardionomic,Inc)是一種基于導管的研究設備，旨在電刺激右肺動脈(RPA)周圍的心臟自主神經。CPNS系統使用臨時經皮裝置可改善心臟功能，增加全身灌注。

 

CN2導管使用標準的右心導管介入技術和透視引導通過頸內靜脈經皮輸送到RPA內的目標治療位置。定位后，CN2導管就會被部署在血管壁上提供相應刺激。基于觀察到的生理反應調整電流強度。一旦達到理想的反應，該系統可以保持原位并提供長達5天的治療。最初的單中心、首次人體概念驗證研究發現，患者左室內壓變化速率和平均動脈壓分別增加了22.6%±4.8%(P=0.006)和13.5%±3.8%(P=0.006)。沒有報告嚴重的不良事件，也沒有觀察到心率的顯著變化。這項研究表明，在心力衰竭患者的心率沒有顯著變化的情況下，該設備可以增加左室收縮力和動脈血壓[15]。隨后的新型CPNS2系統研究也同樣顯示CPNS系統可以在保持安全性的同時增加左室收縮力，對心率產生中性影響。

 

 

CPNS系統通過刺激位于RPA的心臟自主神經，證明了在不影響心率的情況下增加心臟收縮力的能力。這代表了一種可能使急性失代償性心力衰竭患者受益的新療法。

 

06新型IVC Doraya導管

 

體液潴留是急性心力衰竭的主要病理生理原因。因此，促進鈉和水排泄的利尿劑是一線藥物。患者對利尿劑的反應不足是一個主要的臨床挑戰。因此，一種有效針對容量超負荷和利尿劑抵抗（同時保留腎功能）的干預措施，可能會改善急性心力衰竭患者的預后[16, 17]。

 

Revamp Medical開發了Doraya導管，作為臨時靜脈流量調節器，可經皮部署在腎靜脈水平以下的下腔靜脈(IVC)中。遠端框架開口可以調整靜脈血液流動，從而減少心臟前負荷和靜脈充血。靜脈充血被認為是腎功能惡化的重要決定因素，靜脈壓力過高將導致腎實質缺氧和腎灌注壓降低。

 

最近研究顯示Doraya導管可降低急性心衰患者腎臟靜脈壓。研究納入標準包括液體超負荷癥狀、利尿劑反應不足、NT-proBNP≥1600 pg/mL和中心靜脈壓≥12mmHg。每位患者作為自身對照。共有9名患者接受了導管治療（7名男性和2名女性患者，平均年齡69±9歲，平均LVEF 24±12%）。利尿率在基線時測量為 77.1±25 mL/h，在器械使用期間測量為 200.8±93 mL/h，同時保持相同的利尿劑劑量。此外，器械使用期間平均峰值尿量為 294±139 mL/h[18]。

 

 

Doraya導管的首次人體研究顯示了導管與利尿劑治療相結合，改變急性心衰患者IVC壓力的可行性和安全性。導管產生IVC壓力可控下降，平均下降6mmHg，并產生更好的利尿反應。

 

07用于非臥床NYHA Ⅲ級心衰患者的

 

無線供電和防水機械循環支持裝置

 

幾十年來，晚期心衰患者一直是機械循環支持研究的目標人群。盡管大型耐用血管輔助裝置取得了技術進步，但中風、胃腸道出血和動力傳動系統感染等嚴重不良事件的高發生率限制了這些設備的使用[19]。

 

Second Heart Assist設備(Second Heart Inc)是一個13.5F葉輪驅動泵，可經皮輸送到降主動脈。葉輪旋轉將血液泵出，可增加高達2.5L的額外脈動流量。該設備通過減少心臟后負荷，達到改善心輸出量并降低心臟充盈壓力的目的，可為急性失代償性心衰并出現顯著利尿劑抵抗的患者提供24小時支持。

 

第二代 SHA Freedom設備(Second Heart Inc)提供完全無線供電。電源只有手機大小，裝在完全防水的輕質背心口袋里。接收器線圈可以存儲足夠的電力供患者選擇性地脫下背心并在沒有附件的情況下淋浴，并且允許患者進入長達30m的任何水體。這在機械輔助裝置領域是巨大進步，極大地提升了患者生活質量。該無線設備可提供72小時不間斷電源，并且易于充電、支持藍牙。此外，該設備可作為部分支持泵，以低至2,000-3,000轉/分鐘的速度運行，滿足個別患者的支持需求。它適用于從數周到數月或更長時間的長期循環支持，如心衰住院后的危險期，以及移植前橋接支持等。

 

 

這種無線供電的機械循環支持設備，為不能臥床的晚期心衰患者心臟和腎臟提供重要支持，并且對這些患者的生活質量提供前所未有的改善。長期目標是減少住院次數、改善容量和利尿劑管理，并延緩心衰時心臟和腎臟功能的衰退，從而降低護理成本。

 

上述7種心衰治療設備的新嘗試，展示了這7個初創公司對心衰器械治療的不懈探索，為世界范圍內的心衰器械創新者們提供了新的思路。雖然針對的只是相對較小和某些特定心衰患者亞群，但解決這些心衰患者的臨床需求，提升他們的生活質量，是一代代心衰器械創新者們共同的追求。

 

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