01【引言】

用于監(jiān)測(cè)生化標(biāo)記物的可穿戴傳感器有望幫助實(shí)現(xiàn)更好的個(gè)性化醫(yī)療、遠(yuǎn)程醫(yī)療和早期疾病診斷。在這一領(lǐng)域，最近的研究主要集中于非侵入性可穿戴器件上，這類器件可以通過電化學(xué)或光學(xué)分析的方法檢測(cè)皮膚表面的分子標(biāo)記物——主要是通過刺激性出汗或提取組織間質(zhì)液（ISF）來展開。然而，這兩種類型的傳感器目前還都面臨著許多挑戰(zhàn)，包括如何在實(shí)驗(yàn)條件之外（例如，通過運(yùn)動(dòng)或電刺激）持續(xù)獲得生物流體、起伏不定的流速、易變的參數(shù)（如汗液pH、鹽度和溫度）、樣品混合、傳感器上的生物流體補(bǔ)充不足或殘留，主要樣品稀釋和污染等等。此外，還存在著汗液生物標(biāo)記物與作為金標(biāo)準(zhǔn)血液分析之間還未建立牢固的相關(guān)性、以及滯后時(shí)間明顯等問題，這些都使得非侵入性化學(xué)傳感目前僅限于“概念驗(yàn)證”研究，而在臨床實(shí)用性方面還未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。因此，在此類器件中還未出現(xiàn)可在市場(chǎng)上或臨床驗(yàn)證研究中得到應(yīng)用的代表性產(chǎn)品。

02【成果簡(jiǎn)介】

加州大學(xué)圣地亞哥分校Joseph Wang教授和Patrick P. Mercier副教授（共同通訊作者）等人發(fā)表文章報(bào)告了一種小型化、全集成、無線操作的微針技術(shù)，可用于持續(xù)監(jiān)測(cè)行為自由人體的ISF生物標(biāo)記物。這一可穿戴系統(tǒng)通過不斷收集豐富的分子數(shù)據(jù)，以便于更好地了解身體對(duì)日?；顒?dòng)的反應(yīng)。ISF生物標(biāo)記物（葡萄糖、乳酸和/或酒精）的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可單獨(dú)（單個(gè)分析物）或者同時(shí)（葡萄糖-酒精和葡萄糖-乳酸）進(jìn)行，其結(jié)果與相應(yīng)金標(biāo)準(zhǔn)（血液或呼吸）測(cè)量結(jié)果呈現(xiàn)出密切相關(guān)性。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，該研究設(shè)計(jì)、制造、開發(fā)并測(cè)試了一個(gè)全集成微針傳感器系統(tǒng)，該系統(tǒng)由多個(gè)傳感探頭和定制電子器件組成。其中，集成系統(tǒng)具有九個(gè)不同的子組件，它們被組裝成兩個(gè)主要組件——“一次性傳感器”和“可重復(fù)使用的電子器件”，以便根據(jù)功能壽命方便更換低成本一次性傳感器組件。該系統(tǒng)微針尖端插入皮膚上皮后，可持續(xù)選擇性地收集來自佩戴者ISF的分子級(jí)電化學(xué)信號(hào)，該信號(hào)緊接著通過電子器件的低噪、可重復(fù)使用的傳感器-器件物理接口無線傳輸?shù)脚宕髡叩囊苿?dòng)應(yīng)用程序并進(jìn)行可視化和分析。由此，研究通過整體性方法解決了系統(tǒng)集成（傳感器、電子設(shè)備、固件和app開發(fā)）、制造、皮膚穿透以及準(zhǔn)確無串?dāng)_的生物傳感等多方面的挑戰(zhàn)。加州大學(xué)圣地亞哥分校Farshad Tehrani、Hazhir Teymourian、Brian Wuerstle、Jonathan Kavner為本文共同第一作者，研究成果以 “An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid”為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊Nature Biomedical Engineering上。

03【創(chuàng)新點(diǎn)】

1.微針尖端通過電沉積形成防干擾的聚鄰苯二胺（PPD）內(nèi)層可進(jìn)行多樣化的酶固定，實(shí)現(xiàn)多分析物的同時(shí)檢測(cè)

2.微針尖端外層則由含表面活性劑的聚氯乙烯（PVC）構(gòu)成，疏水PVC可限制待測(cè)分析物擴(kuò)散至電極表面，而親水的表面活性物可優(yōu)化待測(cè)分析物的流動(dòng)，從而提高器件的表面防污能力

3.全集成制備思路可實(shí)現(xiàn)器件的無線化操作

04【圖文解讀】

圖一、多重微針傳感系統(tǒng)及其組件

（a）傳感器貼片貼附在手臂上；

（b）傳感器貼片剖面圖，（?。﹤鞲薪M件中微電極構(gòu)造，（ⅱ）微針-皮膚界面特寫剖面圖；

（c）微針傳感貼片的子組件分解圖；

（d）微針傳感貼片前視圖，（ⅰ）一次性傳感陣列和可重復(fù)使用電子器件結(jié)構(gòu)，（ⅱ）顯示傳感結(jié)果的智能手機(jī)，（ⅲ）微電極的SEM圖像。

圖二、電子器件及傳感結(jié)構(gòu)

（a）（?。┲饕娮咏M件的功能模塊圖，（ⅱ）AD5940 電化學(xué)模擬前端（AFE）的功能模塊圖，（ⅲ）與電池或者充電線圈進(jìn)行PCB連接的電學(xué)系統(tǒng)，（ⅳ）電子器件上標(biāo)識(shí)了主要組件；

（b）（?。﹩蝹€(gè)微針圖像，（ⅱ）一次性組件和可重復(fù)使用電子器件的側(cè)視圖，（ⅲ）以微針組團(tuán)分別作為工作電極、反電極和參考電極的多重傳感器；

（c）（?。﹩蝹€(gè)微針的SEM側(cè)視圖，（ⅱ）單個(gè)微針的SEM頂視圖，（ⅲ）多微針SEM圖像，（ⅳ）濺射薄膜金屬之前的微針陣列，（ⅴ）濺射薄膜金屬之后的微針陣列，（ⅵ）組裝微針覆蓋環(huán)用于單一傳感，（ⅶ）組裝微針覆蓋環(huán)用于多重傳感。

圖三、單分析傳感器的體內(nèi)性能

（a）傳感器被放置在受試者手臂上；

（b）乳酸傳感器性能及其測(cè)量的ISF乳酸數(shù)據(jù)與血液乳酸數(shù)據(jù)比較；

（c）葡萄糖傳感器性能及其測(cè)量的ISF葡萄糖數(shù)據(jù)與血液葡萄糖數(shù)據(jù)比較；

（d）酒精傳感器性能及其測(cè)量的ISF酒精數(shù)據(jù)與酒精呼氣測(cè)醉器數(shù)據(jù)比較；

（e）傳感器被放置在受試者手臂上；

（f）在體能訓(xùn)練過程中進(jìn)行乳酸傳感器的多事件研究；

（g）在飲食過程中進(jìn)行葡萄糖傳感器的多事件研究；

（h）在飲酒過程中進(jìn)行酒精傳感器的多事件研究。

圖四、多重傳感器的體內(nèi)性能

（a）酒精-葡萄糖傳感器在先飲酒（iA）后飲食（iB）過程中的性能研究，（ii）相應(yīng)的ISF酒精和葡萄糖數(shù)據(jù)，（iii）ISF數(shù)據(jù)與金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的比較；

（b）乳酸-葡萄糖傳感器在先進(jìn)行4分鐘高強(qiáng)度訓(xùn)練（iA）后飲食（iB）過程中的性能研究，（ii）相應(yīng)的ISF乳酸和葡萄糖數(shù)據(jù)，（iii）ISF數(shù)據(jù)與金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的比較。

05【成果啟示】

研究最后還展望了上述系統(tǒng)的未來發(fā)展方向：（1）通過進(jìn)一步優(yōu)化生物傳感化學(xué)，緩解酶穩(wěn)定性和生物污染問題，有望將可操作性從幾個(gè)小時(shí)延長(zhǎng)到幾天甚至幾周；（2） 使用中央實(shí)驗(yàn)室測(cè)試傳感器有效性的同時(shí)進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)；（3） 將先進(jìn)的校準(zhǔn)算法納入電子器件中，以便對(duì)傳感器數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性（即免標(biāo)定）實(shí)時(shí)校準(zhǔn)；（4） 集成其他傳感器（例如，溫度），以補(bǔ)償可能影響信號(hào)準(zhǔn)確性的任何波動(dòng)；（5）將多路傳感能力擴(kuò)展到其他分析物（例如，ß-羥基丁酸酯、胰島素、皮質(zhì)醇等）。最后，通過填補(bǔ)研究和商業(yè)化之間的空白，該工作有望推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的飛躍式發(fā)展，并可以加速下一代以患者為中心的遠(yuǎn)程監(jiān)控可穿戴傳感器的出現(xiàn)，從而助力數(shù)字醫(yī)療改革。